Expression du récepteur Frizzled7 par les macrophages : rôle dans le contrôle de l’angiogenèse via la régulation de la polarisation macrophagique

Frizzled 7 expression by macrophages controls angiogenesis through regulation of macrophage polarization

• Auteur / Autrice : Nathalie Franzl
• Direction : Thierry Couffinhal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 08/12/2014
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement d'accueil : Université Bordeaux-II (1971-2013)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie des maladies cardiovasculaires (Pessac, Gironde)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Javerzat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Monnot, Barbara Garmy-Susini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs Frizzled

Néovascularisation

Macrophages

Mots clés libres

Frizzled 7

Macrophages

Angiogenèse

Inflammation

Polarisation M1/M2

Frizzled 7

Macrophages

Angiogenesis

Inflammation

M1/M2 polarization

Résumé

Les macrophages ont un rôle majeur dans la régulation de l’inflammation. Ils sont capables de répondre rapidement aux signaux extérieurs en passant d’un état pro- à anti-inflammatoire (respectivement nommés macrophages M1 et M2). Certaines sous populations de macrophages M2 ont des propriétés angiogéniques. Parmi les voies de signalisation permettant aux macrophages de répondre aux signaux extérieurs on trouve les voies Wnt/Frizzled (Fzd). Elles reposent sur 10 récepteurs Fzd et 19 ligands Wnt. Il a été établi que les couples Wnt3a/Fzd1 et Wnt5a/Fzd5 sont impliqués dans la réponse inflammatoire des macrophages. Récemment le rôle d’une voie Wnt/Flt1 a été mis en évidence dans la régulation de l’angiogenèse, par les macrophages, lors du développement rétinien. Notre objectif de recherche fut d’étudier le rôle de la signalisation induite par Fzd7 sur les propriétés angiogéniques des macrophages. Nous avons étudié l’angiogenèse pathologique par l’utilisation de plusieurs modèles murins d’inflammation (irritation cutané, ischémie du membre inférieur, infarctus du myocarde). Chez des souris déficientes en Fzd7 dans les macrophages, l’angiogenèse est plus importante durant la phase d’inflammation, comparées aux souris contrôles. Par immuno-histologie et cytométrie en flux nous avons démontré que cette augmentation du nombre de vaisseaux s’accompagne d’une population de macrophages M2 plus importante, sans modification du nombre total de macrophages. Ces résultats obtenus dans plusieurs contextes inflammatoires chez la souris suggèrent que Fzd7 serait impliqué dans le contrôle de l’angiogenèse via une régulation de la polarisation M1 versus M2 des macrophages.

Macrophages play a major role in regulating inflammation. They are able to respond quickly to external signals from a pro to anti-inflammatory state (respectively named M1 and M2 macrophages). Some subpopulations of M2 macrophages have angiogenic properties. The Wnt/Frizzled (Fzd) pathway is part of pathways allowing macrophages to respond to their environment. They are composed of 10 Fzd receptors and 19 Wnt ligands. It was established that Wnt3a/Fzd1 and Wnt5a/Fzd5 are involved in the inflammatory response of macrophages. Recently the role of a Wnt/Flt1 pathway has been highlighted in the regulation of angiogenesis, by macrophages, during retinal development. Our aim was to study the role of the Fzd7-induced signaling on macrophages angiogenic properties. We studied pathological angiogenesis by using several mouse models of inflammation (skin irritation, hindlimb ischemia, myocardial infarction). In mice with Fzd7-deleted macrophages, angiogenesis is greater during the inflammatory phase, compared with control mice. By immune-histochemistry and flow cytometry we demonstrated that the increase in the vessels number is associated with a greater M2 macrophages population, without change in the total number of macrophages. These results obtained in several inflammatory contexts in mice suggest that Fzd7 be involved in the control of angiogenesis through regulation of the M1 versus M2 polarization of macrophages.