NF-KB2, régulateur de l'autophagie dans le cancer colorectal : implication dans la sénescence induite par RAS et la chimiothérapie

• Auteur / Autrice : Audrey Bélanger
• Direction : Olivier Coqueret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance en 2014
• Etablissement(s) : Angers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement

Cancer colorectal

Protéomique

Résumé

La sénescence induite par l’oncogène (OIS) est un mécanisme suppresseur de tumeur conduisant à un arrêt de la prolifération. En réponse à l’expression de l’oncogène Ras, nous avons observé que NF-κB2 est activé et régule de manière transcriptionnelle l’autophagie, un processus de dégradation et de recyclage des organelles défectueuses nécessaire à l’établissement de la sénescence. De plus, la régulation de l’autophagie par NF-κB2 a également lieu au cours de la sénescence induite par le sn38, une chimiothérapie utilisée dans le traitement du cancer du colon. De manière surprenante, nous avons remarqué que les cellules qui échappent à l’OIS présentent toujours une activation de NF-κB2. Lors de l’échappement, la phosphorylation de NF-κB2 sur la sérine 222 est perdue et pourrait être responsable d’un défaut d’autophagie permettant une diminution de la sénescence et une reprise de la prolifération. Le cancer colorectal est la troisième cause de décès par cancer en France. Il est important de diagnostiquer de manière précoce le cancer afin d’augmenter la probabilité de guérison. Grâce à une étude protéomique, nous avons identifié l’OLFM4 comme un nouveau marqueur des stades précoces des tumeurs colorectales. Nous avons montré d’une part que l’expression de l’OLFM4 est corrélée à la mutation de Ras dans les tumeurs, et d’autre part que l’OLFM4 est régulée par la voie Ras-NF-κB2. Ainsi, l’ensemble de ces résultats suggère un rôle majeur de NF-κB2 dans le cancer colorectal. L’activation de NF-κB2 pourrait constituer un marqueur d'agressivité tumorale à travers la régulation du phénotype de sénescence dépendant de l’autophagie et de l’expression de l’OLFM4.

Oncogene-induced senescence (OIS) is a tumor suppressor mechanism leading to cell cycle arrest. In response to oncogene Ras expression, we have observed that NF-κB2 is activated and regulates transcriptionally the autophagy, a degradation pathway responsible for the recycling of damaged organelles and necessary for senescence establishment. Moreover, the regulation of autophagy by NF-κB2 occurs also during sn38-induced senescence, a chemotherapy for colorectal cancer treatment. Interestingly, we have demonstrated that cells that escape from OIS still present an activation of NF-κB2. During the OIS escape, the phosphorylation of NF-κB2 on serine 222 is lost and could be responsible for an autophagy defect allowing a decrease of senescence in favor of proliferation recovery. Colorectal cancer is the third leading cause of cancer death in France. It is important to diagnose cancer at early stages in order to increase the probabilities of recovery. Through a proteomic study, we have identified OLFM4 as new marker of the early stages of colorectal tumor. We have showed that the expression of OLFM4 is correlated with Ras mutation in tumors, and is regulated by the Ras-NF-κB2 pathway. All together, these results suggest a major role of NF-κB2 in colorectal cancer. The activation of NF- κB2 could represent a marker of tumoral aggressiveness through the regulation of the senescence-dependent autophagy phenotype and OLFM4 expression.