Influence de la vitamine D sur l'expression du récepteur sensible au calcium : implication dans les mécanismes des calcifications cardiovasculaires au cours de l'insuffisance rénale chronique

par Aurélien Mary

Thèse de doctorat en Sciences, technologie et santé

Sous la direction de Saïd Kamel et de Romuald Mentaverri.

Soutenue en 2014

à Amiens .


  • Résumé

    La Maladie Rénale Chronique (MRC) est caractérisée par une destruction progressive de la fonction rénale qui s’accompagne d’une mortalité cardiovasculaire multipliée par quatre dès le stade modéré. Dans les stades sévères, il apparaît une hyperparathyroïdie secondaire qui se caractérise par un déficit en calcitriol (1,25(OH)2D3) et par une calcification vasculaire (CV) accrue. Récemment, au sein de notre équipe de recherche, il a été mis en évidence que l’activation et l’expression du Récepteur Sensible au Calcium (CaSR) au niveau vasculaire permettait de limiter la CV. L’existence d’éléments de réponse à la vitamine D dans les deux promoteurs du gène du CaSR, nous a fait émettre l’hypothèse que le déficit en vitamine D dans la MRC pouvait réguler l’expression du CaSR, et de cette façon, aggraver les CV et leurs conséquences en terme de morbi-mortalité. Un premier objectif de ce travail était d’évaluer in vitro l’existence et les conséquences de la régulation du CaSR par la 1,25(OH)2D3 au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires humaines et des monocytes. Le deuxième objectif était de savoir si la régulation du CaSR par la 1,25(OH)2D pouvait être observée cliniquement, et en particulier dans la MRC. Dans une première étude in vitro, nous montrons que la 1,25(OH)2D3 favorise l’expression du CaSR au niveau transcriptionnel et traductionnel. L'exposition des cellules à la 1,25(OH)2D3 entraîne également une mise à disposition membranaire du CaSR, et cela dans une marge d’action étroite centrée autour de la concentration de 1 nmol/L. L’utilisation de siRNA nous a permis de déterminer que ce mécanisme était VDR dépendant. Nos résultats démontrent également qu'en condition procalcifiante (5 mmol/L Ca2+), la 1,25(OH)2D3 exerce un effet anti-calcifiant qui dépend du contrôle de l'expression du CaSR. A l'inverse, l'exposition des cellules à des concentrations croissantes de 25(OH)D3 n'exerce aucun effet sur l'expression du CaSR, ne permettant pas de protéger les cellules du phénomène de minéralisation. Dans ce contexte, nous avons émis l'hypothèse que l'évaluation et le suivi de l'expression du CaSR de monocytes isolés du sang périphérique pourraient refléter des effets de l'organisme sur l'expression du CaSR. Un suivi longitudinal de l'expression du CaSR de monocytes isolés chez des individus sains a donc été réalisé, avant et après supplémentation en vitamine D native. Nous n'avons pas été en mesure d'observer, lors de cette investigation clinique, d'effet significatif de la vitamine D concernant le contrôle de l’expression du CaSR monocytaire. Confirmant ce résultat, chez les patients en MRC, l’expression du CaSR n’est pas corrélée aux concentrations circulantes de 1,25(OH)2D ou de 25(OH)D. L’expression membranaire est cependant inversement corrélée avec le débit de filtration glomérulaire, démontrant que la MRC perturbe l'expression du CaSR dès les phases précoces de la maladie. Des travaux complémentaires sont nécessaires afin de préciser le rôle du CaSR dans la survenue de CV et d’étudier l'intérêt du suivi de sa modulation dans la prise en charge des patients atteints de MRC.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (185 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 165-185

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Pôle Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THMD 2014-6
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