Ligands des ions fer(III) de structure pipérazinique : synthèse, étude physico-chimique et évaluation de leurs propriétés antibactériennes

par Marine Pillon

Thèse de doctorat en Sciences et santé. Chimie thérapeutique

Sous la direction de Pascal Sonnet et de Emmanuel Baudrin.

Soutenue en 2014

à Amiens .


  • Résumé

    La résistance aux antibiotiques devient un problème majeur de santé. La recherche de nouvelles stratégies est importante pour contrer cette résistance bactérienne. Le Fe(III) est un nutriment essentiel pour les bactéries puisqu’il intervient dans de nombreuses réactions métaboliques. Les milieux biologiques sont appauvris en fer, les bactéries ont donc développé des méthodes pour acquérir ce Fe(III). L’une de ces stratégies est de synthétiser des molécules de faible poids moléculaire appelées sidérophores ayant une haute affinité pour le Fe(III) et reconnues spécifiquement par des récepteurs présents sur les membranes des bactéries. Dans la littérature, plusieurs stratégies ont été développées en utilisant la voie des sidérophores pour lutter contre la résistance bactérienne notamment la méthode du « Cheval de Troie » avec la formation de conjugué chélateur du fer-antibiotique ou l’utilisation de complexes chélateur du fer-Ga(III). L’objectif de cette thèse est de synthétiser des ligands originaux, analogues de l’acide rhodorulique (sidérophore de structure pipérazinique), d’étudier leur pouvoir complexant vis-à-vis du Fe(III) et d’évaluer leur activité antibactérienne. Dans un premier temps, nous avons synthétisé des pipérazines 1,4-di-substituée par des groupements chélateur du fer pour étudier leurs propriétés physico-chimiques et leurs activités antibactériennes. Puis, nous avons développé la synthèse d’intermédiaires-clés de 2,5-di-oxopipérazines et de 2-oxopipérazines. Par la suite, ces analogues pourront être couplés à des antibiotiques ou complexés à du Gallium pour pouvoir contrer les phénomènes de résistance bactérienne


  • Résumé

    Antibiotic resistance is becoming a major health problem. The research for new strategies is important to counter the bacterial resistance. Fe(III) is an essential nutrient for bacteria as involved in many metabolic reactions. Biological environments are depleted in iron, bacteria have therefore developed methods to acquire the Fe(III). One of these strategies is to synthesize low molecular weight molecules called Siderophores having a high affinity for Fe(III) and recognized by specific receptors on the membranes of bacteria. In literature, several strategies have been developped using Siderophores way to fight against bacterial resistance including the method of the “Trojan horse” with the formation of iron chelator-antibiotic conjugates or the use of iron chelator-Ga(III) complex. The objective of this thesis is to synthesize the original ligands, rhodotorulic analogues (siderophore of piperazine structure), to study their complexing power towards the Fe(III) and to evaluate their antibacterial activity. In the first place, we have synthesized piperazine-1,4-di-substituted with iron chelator groups to study their physicochemical properties and their antibacterial activities. Then, we have developped the synthesis of key intermediates of 2,5-di-oxopiperazines and 2-oxopiperazines. Thereafter, these analogues may be coupled to antibiotics or complexed to Gallium to counter the bacterial resistance phenomena.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (353 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 309-324

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  • Bibliothèque : Université de Picardie Jules Verne. Bibliothèque universitaire. Pôle Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : THMD 2014-5
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