Etude du rôle de l'acide rétinoïque dans la morphogenèse de la voie efférente cardiaque

par Nicolas El Robrini

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Génétique humaine

Sous la direction de Heather Etchevers et de Nicolas Bertrand.

Le président du jury était Philippe Naquet.

Le jury était composé de Heather Etchevers, Nicolas Bertrand, Philippe Naquet, Valérie Dupé, Sigolène Meilhac, Claire Fournier-Thibault.

Les rapporteurs étaient Valérie Dupé, Sigolène Meilhac.


  • Résumé

    L'acide rétinoïque (AR), métabolite actif de la vitamine A, est une molécule qui a une fonction pléiotropique au cours du développement embryonnaire dont l'excès ou le déficit entraine diverses pathologies cardiaques. Les mutants perte de fonction pour l'enzyme de synthèse de l'AR, la rétinaldéhyde déshydrogénase 2 Raldh2), possèdent de multiples défauts cardiaques. Ces embryons meurent vers le neuvième jour de développement mais cette létalité peut être sauvée en ajoutant de l'AR dans la nourriturre des femelles en gestation. Les mutants Raldh2-/- sauvés ont un Tronc Artériel Commun (TAC) qui est un vaisseau unique au pôle artériel du coeur à la place de l'AO et du TP. Le but de ma thèse a été de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant à ce TAC. Ce TAC est à dominance aortique et les connexions des artères coronaires au TAC sont malpositionnées. Nos résultats montrent que la réduction de la longueur de la VE des mutants Raldh2-/- sauvés est associée à une hypoplasie du mésoderme pharyngé. Les mutants Raldh2-/- sauvés possèdent une altération de l'expression de gènes essentiels pour l'élongation de la VE, la rotation de la VE est aussi affectée . Les cellules de la crête neurale cardiaque (CCNC) sont nécessaires pour la septation de la VE et leur contribution à la VE n'est pas altérée dans les mutants Raldh2-/- sauvés. En revanche, elles sont anormalement localisées à proximité du myocarde et anormalement orientées perpendiculairement au futur plan de septation. Cette délocalisation des CCNC est corrélée à une augmentation du processus de transition endothélio-mésenchymateux. L'AR est donc une molécule essentielle pour la morphogenèse de la VE.


  • Résumé

    Retinoic acid (RA), the active metabolite of vitamin A, is a molecule with pleiotropic functions during development. An excess or deficiency of RA during development leads to various cardiac pathologies. Loss-of-function of retinaldehyde dehydrogenase 2 (Raldh2), the enzyme that synthesises RA, results in various cardiac defects. Mutant embryos die at around the ninth day of embryonic development (E9), but this lethality can be rescued by supplementing the gestating female's diet with RA. RA-rescued Raldh2-/- displayed a persistent truncus arteriosus (PTA), a unique artery at the arterial pole of the heart, rather than separate aorta and pulmonary trunk. The aim of my thesis was to understand the molecular and cellular mechanisms leading to PTA. This PTA is predominantly an aortic phenotype, associated with malpositioned of the coronary artery connections. Our results show that the reduced length of RA-rescued Raldh2-/- OFTs was linked to pharyngeal mesoderm hypoplasia. RA-rescued Raldh2-/- mutants expressed altered levels of several genes that are essential for OFT elongation and OFT rotation was also affected. Cardiac neural crest (CNC) cells play an essential role in OFT septation and their contribution to the OFT was not altered in RA-rescued Raldh2-/- mutants. However, CNC cells display abnormal characteristics, and are found in close proximity to the myocardium, oriented perpendicularly to the plane of septation. This mis-location of the CNC cells was associated with increased endothelial-to-mesenchymal transition (EMT). Accordingly, an increased contribution of endocardial EMT to valve mesenchyme. In conclusion, RA is essential for OFT morphogenesis.


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  • Détails : 1 vol.(429 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f.361-429

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