Effets de la modulation des canaux potassium SK et Kv4 sur les déficits moteurs et cognitifs de la maladie de Parkinson

par Sabrine Aidi Knani

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Christiane Mourre et de Imed Regaya.

Le président du jury était Dalila Saidane.

Le jury était composé de Marcel Crest.

Les rapporteurs étaient Imed Messaoudi, Marc Borsotto.


  • Résumé

    La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte dopaminergique (DA) de la voie nigro-striée. Cette dégénérescence des neurones DA, induit un déséquilibre entre les transmissions dopaminergique, GABAergique et glutamatergique au sein des ganglions de la base qui se traduit par des troubles de l'excitabilité neuronale aboutissant à l'apparition des symptômes moteurs et non-moteurs. Nous avons étudié l'effet de la modulation des canaux SK et Kv4 par des toxines issues de venins d'animaux. Pour ce faire, nous avons utilisé deux modèles lésionnels à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA): une lésion bilatérale partielle du striatum mimant la phase précoce de la MP pour tester les déficits cognitifs et émotionnels, et une lésion unilatérale totale au niveau de la substance noire mimant la rigidité et la bradykinésie en phase tardive pour tester les déficits moteurs. Nos résultats montrent que le blocage des canaux SK par l'apamine (injection systémique, 0.1-0.3 mg/kg) améliore partiellement et transitoirement les déficits moteurs dans le test du cylindre et la rotation induite par l'apomorphine dans le modèle tardif de la MP. L'AmmTX3 (injection intrastriatale, 0.2-0.4 g), réduit les déficits moteurs et restaure des comportements cognitifs déficitaires (mémoire sociale et spatiale à court terme) et émotionnels (anxiété), après une dégénérescence DA bilatérale et partielle. L'ensemble de ces données suggère que l'inhibition pharmacologique de l'activité des canaux SK par l'apamine et Kv4 par l'AmmTX3, pourrait représenter une voie thérapeutique innovatrice quant au traitement des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels de la MP.

  • Titre traduit

    Modulation effects of SK and KV4 potassium channels on motor and cognitive deficits of Parkinson's disease


  • Résumé

    Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease associated to a loss of dopaminergic nigrostriatal pathway that innervates the basal ganglia (GB). The DA neuron degeneration in PD induces imbalance between dopaminergic transmission, GABAergic and glutamatergic resulting in impaired neuronal excitability leading to the onset of motor and non-motor symptoms. Potassium channels, Kv4 and SK, are extensively involved in the phenomenon of neuronal excitability. We addressed the question of whether further blockade of SK or Kv4 activity could restore normal GB function in vivo. In this aim, we used a neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to produce two lesional models of Parkinson's disease in rats that mimics the cognitive and emotional deficits of the early phase of PD (partial and bilateral striatal lesions) and the motor deficits observed in the late phase of the disease (total unilateral nigral lesion). Apamin from bee venom (systemic injection, 0.1-0.3 mg/kg) and AmmTX3 from scorpion venom (intrastriatal injection, 0.2-0.4 g) were chosen to block SK and Kv4 channels respectively.In a first study, apamin treatment partially reduced motor deficits in the cylinder test and the rotation induced by apomorphine. In the second study, the AmmTX3 also decreased parkinsonian motor deficits. This late toxin restored cognitive behaviors (short-term social and spatial memory) and emotion (anxiety).Taken together, these results underlie the importance of SK channels as modulators of neuronal excitability of Kv4 channels as players of the homeostatic responses, and more importantly, provide potential targets for adjunctive therapies for Parkinson's disease.


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