Bases moléculaires de l'activation du recepteur pre-B : de l'analyse structurale des interactions au décryptage du glycome.

par Jeremy Bonzi

Thèse de doctorat en Biochimie structurale

Sous la direction de Françoise Guerlesquin et de Latifa El Antak.

Le président du jury était James N. Sturgis.

Le jury était composé de Hugues Lortat-Jacob.

Les rapporteurs étaient Nadia Izadi-Pruneyre, Herman Van Tilbeurgh.


  • Résumé

    Le stade pre-B représente un point de contrôle crucial du développement des lymphocytes B dans la moelle osseuse. A ce stade, il y aura formation d'un récepteur intermédiaire nommé pre-BCR. Le pre-BCR est constitué de deux chaines lourdes Igµ et de deux pseudo-chaines légères (SLCs). Chaque SLC est constituée des protéines λ5 et VpreB, qui possèdent des régions « uniques » à leur extrémité N et C-terminale, respectivement. Ces régions uniques sont cruciales pour les fonctions du récepteur. La première partie de mes travaux sur l'étude du domaine λ5-UR nous a permis de proposer un modèle original d'assemblage du pre-BCR et d'apporter les bases structurales du rôle de chaperonne intramoléculaire de λ5-UR. L'activation du récepteur est permis par la formation d'une synapse immunologique. Des interactions entre la galectine-1 et λ5-UR vont permettre la formation d'un treillis d'interactions. L'étude structurale du complexe GAL1/λ5-UR, réalisée dans la seconde partie de ma thèse, a permis de déterminer la structure du complexe. L'interaction GAL1/λ5-UR engendre une modification d'affinité de GAL1 pour le lactose. Ce résultat suggère que l'interaction entre le pre-BCR et la galectine-1 peut influencer l'équilibre des interactions au niveau de la lattice en modulant l'affinité de la galectine-1 pour certains glycans. Dans la troisième partie de mon travail de thèse, des approches de glycomique fonctionnelle et structurale nous a permis l'élaboration d'un mécanisme de formation-dissolution de la synapse pre-B basés sur une modification d'affinité de GAL1 pour certains carbohydrates en présence de λ5-UR.

  • Titre traduit

    Molecular Basis of the activation of pre-B Cell Rerceptor (pre-BCR)


  • Résumé

    The pre-B stage represents a critical checkpoint in the development of B cells in the bone marrow. At this stage , there will be formation of a receptor intermediate called pre-BCR . The pre -BCR is composed of two heavy chains Igμ and two surrogate light chains ( SLCs ) . Each SLC consists of two proteins: λ5 and VpreB , which have "unique region" to their N-terminus and C -terminus, respectively. These unique regions are crucial for the functions of the receptor. The first part of my work on the domain λ5-UR has allowed us to propose an original model for assembling the pre -BCR and provide the structural basis of the role of intramolecular chaperone of λ5-UR. Receptor activation is allowed by the formation of an immunological synapse. Interactions between galectin-1 and λ5-UR will allow the formation of a lattice interactions. The structural study of complex GAL1/λ5-UR , conducted in the second part of my thesis, has allowed to determine the structure of the complex. These interactions GAL1/λ5-UR generate a modification of affinity of GAL1 for lactose. This result suggests that the interaction between the pre-BCR and galectin-1 may affect the balance of interactions at the lattice by modulating the affinity for galectin-1 for some glycans. In the third part of my thesis, approaches to structural and functional glycomics has allowed us to develop a mechanism of formation-dissolution of the synapse pre-B based on a modified affinity of GAL1 for certain carbohydrates in presence of λ5-UR.


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