Rôle de GINIP, une nouvelle protéine régulatrice des protéines G inhibitrices, dans la modulation de la douleur neuropathique

Role of GINIP, a new regulatory G inhibitory protein, in the modulation of neuropathic pain

• Auteur / Autrice : Laure Lo re
• Direction : Aziz Moqrich
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/11/2014
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Keith Dudley
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Bourinet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Francois Rassendren, Claire Gaveriaux-Ruff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines G

Douleur de désafférentation

Groupes homogènes de malades

Nocicepteurs

Mots clés libres

Nocicepteur

Drg

Douleur neuropathique

Protéines G

Ginip

Nociceptor

Drg

Neuropathic pain

G proteins

Ginip

Résumé

Le système somato-sensoriel permet à l'organisme de percevoir une large palette de stimuli externes/internes, qui peuvent être soit agréables, soit nocifs. Le corps cellulaire des neurones somato-sensoriels, responsables de ces processus et qui innervent tous les organes du corps, est situé dans les ganglions de la racine dorsale. La douleur est perçue par les nocicepteurs qui constituent un ensemble hétérogène de neurones, aussi bien d'un point de vue fonctionnel, électrophysiologique que moléculaire. Afin de mieux comprendre la spécialisation fonctionnelle des nocicepteurs, une des stratégies de l'équipe a été d'identifier de nouveaux marqueurs moléculaires exprimés par des sous-populations des neurones du DRG et de mettre en place des outils génétiques pour étudier leur fonction spécifique. Nous avons mis en évidence un nouveau gène, qui définit une sous-population de nocicepteurs. Suite à mes travaux de thèse, qui ont révélés la fonction moléculaire de la protéine associée à ce gène, nous l'avons nommé GINIP pour Galpha INhibitory Interacting Protein. Au cours de ma thèse, j'ai montré que : - GINIP interagit physiquement avec les protéines G-alpha inhibitrices- la perte de fonction de GINIP (souris GINIP KO) amplifie les douleurs de type neuropathique- le mécanisme sous-jacent fait intervenir la signalisation GABAergique Les douleurs pathologiques sont, entre autres, dues à un disfonctionnement des nocicepteurs, et leurs mécanismes restent mal connus. Dans ce contexte, l'ensemble de mes résultats met en évidence une nouvelle voie impliquée dans la régulation négative des nocicepteurs, qui pourra à l'avenir être la cible de stratégies thérapeutiques.

The somato-sensory system allows our organism to detect a myriad of external and internal stimuli that can range from innocuous stimuli (pleasant touch,etc) to noxious ones (burns, tissue injury, etc). The somato-sensory neurons involved in these processes innervate the entire organism and have their cell bodies clustered within the dorsal root ganglion. Pain is a modality of the somatosensory system, sensed through nociceptors. Nociceptors represent a heterogeneous class of somato-sensory neurons with respect to functional, electrophysiological and molecular criteria. In order to expand the knowledge of the functional specialization of nociceptors, our team's strategy aimed at identifying new molecular markers of nociceptors subsets. Subsequent design of the corresponding genetic tools allowed us investigating their specific function. Therefore, we found a gene that was never described before and that marks a specific subset of nociceptors. We named it GINIP (Gaplha Inhibitory Interacting Protein) as during my thesis I showed that:- GINIP physically interacts with inhibitory G-proteins- GINIP loss of function (GINIP knock out mouse) leads to the amplification of neuropathic pain- the associated mechanism involves GABAergic signalingPathological pain (chronic inflammatory pain and neuropathic pain) is, among others, a consequence of nociceptor dysfunction. Importantly, the mechanisms leading to this aberrant function are still not totally understood. Altogether, my results underscore a new pathway involved in the negative control of nociceptors under neuropathic pain conditions, and this opens a path for new therapeutic strategies.