Vaisseaux sanguins et inflammation : nouveaux modèles d'étude des vaisseaux HEVs et de la cytokine NF-HEV/IL-33

par Mélanie Pichery

Thèse de doctorat en Biotechnologies, cancérologie

Sous la direction de Jean-Philippe Girard et de Nathalie Ortega.

Soutenue en 2013

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Grâce à sa plasticité cellulaire, l'endothélium joue un rôle central dans les processus physiologiques et physiopathologiques. L'équipe s'intéresse au phénotype spécialisé de type HEV qui confère aux cellules endothéliales la capacité unique à recruter un très grand nombre de lymphocytes circulants. Présentes uniquement au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules endothéliales de type HEVs sont ainsi garantes de la surveillance immunitaire de l'organisme. Dans certaines conditions inflammatoires ou tumorales, un phénotype de type HEV peut être induit au niveau de tissus non lymphoïdes et pourrait participer au recrutement de cellules immunitaires. De nouvelles thérapeutiques ciblant le contrôle du phénotype HEV pourraient ainsi moduler le recrutement de cellules inflammatoires et améliorer la résolution de ces pathologies. Une partie de mon projet de thèse consiste en l'identification des acteurs cellulaires et moléculaires contrôlant la néogenèse et/ou l'induction phénotypique des HEVs dans un contexte pathologique. J'ai caractérisé un modèle murin d'inflammation cutanée permettant l'induction du phénotype HEV au niveau des vaisseaux du derme enflammé. L'apparition rapide et massive de vaisseaux de type HEV est associée au développement de l'inflammation de type allergique. L'inhibition pharmacologique spécifique des vaisseaux HEVs permet de réduire de manière importante l'infiltrat immunitaire et notamment le nombre d'éosinophiles et de neutrophiles. L'analyse de lignées de souris transgéniques a permis de caractériser un rôle essentiel de la voie de la lymphotoxine et un rôle bi-phasique des lymphocytes dans le contrôle du phénotype vasculaire inflammatoire de type HEV. L'autre partie de mon projet de thèse est fondée sur l'étude d'un facteur de la signature moléculaire des cellules endothéliales HEV : le facteur nucléaire NF-HEV, plus récemment renommée Interleukine 33 (IL-33). Cette cytokine inflammatoire de la famille IL-1, qui chez l'Homme est constitutivement stockée dans le noyau des cellules endothéliales de l'arbre vasculaire sanguin, serait libérée après dommage cellulaire pour orchestrer l'orientation de la réponse immunitaire. Grâce à une lignée reportrice de souris transgéniques développée au laboratoire, nous avons caractérisé le profil d'expression de la protéine chez la souris et notamment l'expression inductible de l'Il-33 murine dans les cellules endothéliales en réponse à certains stimuli inflammatoires. Nous avons par ailleurs démontré, au sein d'un travail collaboratif, que l'Il-33 et son récepteur ST2 régulent l'homéostasie et les mécanismes de réparation de la barrière épithéliale intestinale. L'ensemble de ces travaux souligne ainsi la capacité des cellules endothéliales à s'adapter rapidement aux modifications du microenvironnement. Nous avons notamment caractérisé, en conditions inflammatoires, que la plasticité vasculaire pouvait se traduire par l'adoption d'un phénotype HEV ou par l'induction de l'expression de l'Interleukine-33.

  • Titre traduit

    Blood vessels and inflammation : new murine models for the study of high endothelial (HEV) and cytokine NF-HEV/IL-33


  • Résumé

    Through its cellular plasticity, endothelium plays a crucial role in numerous physiological and pathological processes. The team is interested in the highly specialized HEV phenotype which confers to endothelial cells the unique capacity to recruit high number of circulating lymphocytes. Restricted to secondary lymphoid organs, HEV endothelial cells are major actors for body immune surveillance. In some inflammatory or tumoral conditions, an HEV-like phenotype is induced in non-lymphoid tissues and could mediate immune cell infiltration. Therefore, the control of HEV phenotype could enable the modulation of inflammatory cell recruitment and thus could provide therapeutic benefits in these disorders. A part of my project consists in the identification of the cellular and molecular mechanisms that control HEV neogenesis and/or phenotypic induction in pathological context. I characterized a skin inflammatory mouse model in which HEV phenotype is induced on inflamed dermis blood vessels. This rapid and massive induction of HEV-type vessels is associated to the development of an allergic inflammatory reaction. Pharmacological specific inhibition of HEV vessels allows a drastic reduction of immune infiltrate and notably the number of eosinophils and neutrophils. The study of transgenic mice allows to highlight an essential role of the lymphotoxin pathway and a biphasic role of lymphocytes in the control of HEV-like inflammatory vascular phenotype. The other part of my thesis project is based on the study of a factor of the HEV endothelial cell molecular signature: the nuclear factor NF-HEV, recently renamed Interleukin-33. This IL-1 family inflammatory cytokine, which in Human is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells of the blood vascular tree, would be released after cellular damage to orchestrate orientation of the immune response. Using a transgenic reporter mouse established in our laboratory, we characterized IL-33 expression profile in mice and notably the inducible expression of mouse IL-33 in endothelial cells in response to several inflammatory stimuli. We also have demonstrated, in a collaborative work, that IL-33 and its receptor ST2 regulate intestinal epithelial barrier homeostasis and mucosal healing. Both these results underline the capacity of endothelial cells to adapt rapidly to microenvironment modifications. We especially characterized, in inflammatory conditions, that the vascular plasticity could translate into HEV phenotype adoption or into Interleukine-33 expression.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 195-219

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2013 TOU3 0326
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