Synthèse d'endopéroxydes analogues des facteurs G et évaluation de leurs propriétés antipaludiques

par Jérémy Ruiz

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire

Sous la direction de Christiane André-Barrès.

Soutenue en 2013

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Les peroxydes cycliques tels que les facteurs G présentent des activités antipaludiques contre le Plasmodium falciparum, l'espèce responsable de la majorité des cas de décès dus au paludisme. Dans l'optique de développer de nouveaux antipaludiques dérivés des facteurs G, de nouveaux peroxydes cycliques analogues cyclopropyles du facteur G3, de nouveaux peroxydes tricycliques pontés et des molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine, ont été synthétisés. Les peroxydes cycliques ont été synthétisés par autoxydation. Cette réaction s'effectue via une addition d'oxygène triplet sur un précurseur diénol. Ces précurseurs sont obtenus par une procédure modifiée de type Knoevenagel en deux étapes à partir des di- et tri-cétones correspondantes. Les analogues cyclopropyles du G3 et les peroxydes tricycliques pontés ont présenté des activités in vitro faibles contre la souche 3D7 sensible à la chloroquine et la souche W2 résistante à la chloroquine de Plasmodium falciparum. Dans le but d'identifier les mécanismes qui ont lieu après le transfert électronique du pont peroxyde O-O et sa rupture homolytique, la réduction par le Fe(II) de l'endoperoxyde méthylé analogue cyclopropyle du facteur G3Me a été étudiée. La recombinaison intramoléculaire et la polymérisation sont les principaux mécanismes observés et peuvent expliquer la faible activité antipaludique de l'analogue cyclopropyle du facteur G3Me. Les molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine ont été obtenues selon deux voies de synthèse : par autoxydation des précurseurs contenant le motif quinoléine ou par couplage du peroxyde cyclique avec un dérivé 7-chloro-4-aminoquinoléine. Les molécules hybrides ont présenté des activités antipaludiques intéressantes, inférieures au micromolaire. La molécule hybride la plus active, obtenue par couplage, possède des activités antipaludiques de l'ordre de 10 nM.

  • Titre traduit

    Synthesis of endoperoxide analogs of G-factors and evaluation of their antimalarial properties


  • Résumé

    G-factors are cyclic peroxyketals, exhibiting antimalarial activity against Plasmodium falciparum, the species responsible of the majority of deaths due to malaria. In order to develop new antimalarial G-factor derivatives, new cyclic peroxyketals containing cyclopropyl moieties, new bridged tricyclic peroxyketals and endoperoxide-7-chloro-4-aminoquinoline hybrid compounds were synthesized. Cyclic peroxides were prepared by autoxidation. This reaction proceeds via addition of triplet dioxygen on dienol precursor. The precursors were obtained through a modified Knoevenagel type two-step procedure from corresponding cyclic di- and tri-ketones and bicyclic diketones. Endoperoxides with cyclopropyl moieties and bridged endoperoxides showed low in vitro activities against the chloroquine sensitive strain 3D7 and the chloroquine resistant strain W2 of Plasmodium falciparum. In order to understand the mode of action of the methylated endoperoxyde with the cyclopropyl moieties, Fe(II) induced reduction was carried on and mechanisms implicated after the electron transfer in the O-O bond and its homolytic breaking were studied. Self-quenching and polymerization were suggested as being the major mechanisms explaining the low antimalarial activities. Endoperoxide-7-chloro-4-aminoquinoline hybrid compounds were obtained following two methodologies: by autoxidation of precursors containing the aminoquinoline moities or by coupling of the endoperoxide compound with the 7-chloro-4-aminoquinoline compound. The synthesized hybrid compounds exhibited interesting antimalarial activities, lower than the micromolar range. Especially, the most active hybrid compound, obtained by coupling, showed antimalarial activities in the 10 nM range.

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  • Détails : 1 vol. (216 p.)
  • Annexes : Références bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2013 TOU3 0264
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