Études d'association entre des polymorphismes de gènes candidats et la sévérité structurale ou la réponse au traitement dans la polyarthrite rhumatoïde

par Adeline Ruyssen-Witrand

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Yannick Allanore.

Soutenue en 2013

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie multifactorielle complexe résultant de l'interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux. Elle est notamment caractérisée par la présence d'auto-anticorps anti-peptides citrullinés (ACPA) et par l'apparition d'érosions. Parmi les facteurs génétiques associés à la susceptibilité de la maladie, certains allèles du gène HLA-DRB1, encodant la chaîne bêta des molécules HLA de classe 2, ainsi que certains polymorphismes mononucléotidiques (SNPs) situés dans de nombreux gènes intervenant dans la physiopathologie de la maladie ont été identifiés comme associés à la susceptibilité de la maladie ou la présence d'ACPA. L'objectif de cette thèse est de rechercher une association entre des SNPs de gènes candidats et la sévérité structurale ou la réponse au traitement dans la PR. Ce travail s'est décomposé en 3 grandes parties:1) L'identification de SNPs associés à la sévérité structurale à partir de 2 cohortes de PR récentes (cohortes ESPOIR et RMP). 2) Le développement d'une nouvelle classification des allèles de HLA-DRB1 en fonction de leur propriétés acido-basiques des acides aminés situés en position 70 et 71 à partir d'une cohorte de PR récentes (cohorte ESPOIR). 3) L'identification de SNPs associés à la réponse au traitement dans chez des patients issus d'un essai randomisé (SMART) évaluant l'efficacité du rituximab dans la PR. Deux SNPs situés sur le gène IL2RB ont été identifiés comme associés à la présence d'érosions dans la cohorte ESPOIR et après méta analyse sur les cohortes ESPOIR et RMP. Une nouvelle classification des allèles de HLA-DRB1 en fonction des propriétés acido-basiques des acides aminés présents aux positions 70 et 71 a été développée et démontre un intérêt en termes d'association avec la production d'ACPA et la progression structurale. Deux SNPs situés sur le gène FCGR3A ou sur le promoteur de BAFF ont identifiés comme associés à la réponse EULAR chez les patients recevant un premier cycle de rituximab dans l'essai randomisé SMART.

  • Titre traduit

    Studies of association between single nucleotid polymorphisms of candidate genes and structural severity of response to treatment in rheumatoid arthritis


  • Résumé

    Rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial complex disease resulting from the interactions between genes and environment and immunity. RA is characterized by the presence of anti-citrullinated peptide antibodies and leads to bone erosions. In 1987, an association between some alleles of the HLA-DRB1 gene, encoding the beta chain of MHC class II molecules, and RA susceptibility was reported. With the development of molecular biology, several associations between several single nucleotide polymorphisms (SNPs) located in different genes implicated in RA physiopathology and RA susceptibility or ACPA presence were identified. Other studies found significant associations between some SNPs located in genes implicated in drug metabolism or in drug target expression and the response to treatment. The objective of the thesis was to study the association between several SNPs of candidate genes and the structural severity or the response to treatment in RA. The work is composed of 3 parts: 1) The identification of SNPs associated with the severity or structural progression based on 2 cohorts of early RA (ESPOIR and RMP). The severity was defined according to the presence of erosions and the structural progression according to the Total Sharp Score progression within one year. 2) The elaboration of an alternative classification of HLA-DRB1 alleles, based on acid-base properties of amino acids, and the assessment of the association between allele groups and ACPA presence or structural progression in a cohorts of early RA (ESPOIR). 3) The identification of SNPs associated with the response to treatment in patients included in a randomized controlled trial assessing the clinical response to rituximab in RA (SMART). The response to treatment was defined according to the EULAR response criteria. Two SNPs located in IL2RB gene were associated with the presence of erosion in ESPOIR cohort and after meta-analysis of ESPOIR and RMP cohorts. An alternative classification of HLA-DRB1 alleles according to the acid-base properties of the amino acid at positions 70 and 71 was developed and was relevant in terms of prediction of ACPA presence and structural progression. Two SNPs located on FCGR3A gene or in the promoter of BAFF gene were associated with EULAR response after a first course of rituximab in RA in SMART trial. We identified several associations between SNPs located on candidate genes and the severity or the response to treatment in RA. These findings contribute to the knowledge about RA physiopathology and could participate to the development of a personalized medicine.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (154 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 146-154

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2013 TOU3 0251
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11179
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.