Development of VEGFR-2 inhibitors by ynamide- based click chemistry

par Margareta Vojtickova

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gilles Hanquet et de Andrej Bohac.

Le président du jury était Philippe Compain.

Le jury était composé de Céline Tarnus, Pavol Koiš, Vladimir Frecer.

Les rapporteurs étaient Daniele Passarella, Milan Remko.

  • Titre traduit

    Developpement d'inhibiteurs de VEGFR-2 par des réactions de chimie click à partir d'ynamides


  • Résumé

    Malgré d’intenses recherches, le cancer reste une des causes principales de mortalité dans le monde. Le développement de nouveaux produits actifs pour le traitement des cancers est de plus en plus nécessaire. Nous avons décidé de préparer de nouveaux composés anti-angiogéniques dérivés du composé III.1 (ligand du complexe PDB : 1Y6A) dores et déjà testé cliniquement. Cinq d’entres eux ont pu être synthétisés en utilisant une réaction Click entre un ynamide et un azide. La réaction Click catalysée au cuivre a permis de préparer cinq de nos 1,2,3-triazole cibles avec une excellente régiosélectivité. Bien que l’activité de ces composés soit bien moins importante que celle du composé oxazolique III.1 dont elles sont dérivées, nous avons montré qu’ils sont des ligands spécifiques de VEGFR-2 kinase et qu’elles représentent une nouveauté structurale intéressante dans l’espace très protégé des inhibiteurs de tyrosine kinases.


  • Résumé

    Despite to the intensively research, cancer is still a leading cause of death worldwide. There are still developed new active compounds for cancer treatment. We have decided to prepare new antiangiogenic drugs based on already clinically tested III.1 from PDB complex 1Y6A. The in Silico-designed 1,2,3-triazole analogues of III.1 were prepared using a Click chemistry approach. In order to accomplish Click reactions two key building blocks: ynamides and azides were mandatory to synthetize. Copper catalyzed Click reactions were performed in very mild condition with quantitative regioselectivity. Five predicted triazolic compounds were prepared and sent for VEGFR-2 biologicall assays. Although the activities of triazolic compounds are significantly lower than the activities of their oxazolic isosters these compounds deliver structural novelty to IP crowded space of tyrosine kinase inhibitors.


  • Résumé

    Napriek intenzívnemu výskumu, rakovina stále patrí k najčastejším príčinám úmrtia na svete. Neustále sú vyvíjané nové aktívne látky na liečbu rakoviny. Rozhodli sme sa pripraviť nové antiangiogenetické liečivá na základe klinicky testovaného III.1 z PDB komplexu 1Y6A. In Silico navrhnuté 1,2,3-triazolové III.1 analógy boli pripravené prostredníctvom Click chémie. Za účelom uskutočnenia Click reakcie, bolo nevyhnutné pripraviť dva kľúčové stavebné jednotky: ínamidy a azidy. Meďou katalyzované Click reakcie boli uskutočnené vo veľmi jemných podmienkach s kvantitatívnou regioselektivitou. Bolo pripravených päť nových triazolových látok, ktoré boli zaslané na VEGFR-2 biologické testy. Aj keď sú aktivity triazolových derivátov výrazne nižšie ako aktivity oxazolvých izostérov, tak tieto zlúčeniny vnášajú do oblasti tyrozín kinázových inhibítorov, ktorá obsahuje už rôznorodé látky, štruktúrnu originalitu.

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