High-throughput synthesis of chemical libraries based on families of natural bioactive substances

par Vincent Duplan

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Nicolas Winssinger.

Le président du jury était Philippe Compain.

Les rapporteurs étaient Jonathan Burton, Joachim Podlech.

  • Titre traduit

    Synthèse haut débit de chimiothèque basées sur des familles de substances naturelles bioactives


  • Résumé

    Les substances naturelles ont toujours joué un rôle important dans la recherche de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Ces produits peuvent être aussi utilisés comme sondes dans l’étude de systèmes biologiques et améliorer notre compréhension de ces phénomènes. Toutefois, la grande majorité des librairies de molécules synthétisées en chimie médicinale dans l’industrie pharmaceutique ou dans la recherche académique sont composées de molécules possédant des squelettes hétérocycliques qui couvrent une faible partie de l’espace des molécules pouvant être potentiellement découvertes (estimation de 1060 molécules organiques sous les 500 Da). Dans ce mémoire, nous décrivons la synthèse de nouvelles librairies de molécules basées sur des squelettes de produits naturels. Ces entités possèdent un niveau de complexité et de diversité élevé. Différentes stratégies ont été développées durant cette thèse dans le but de synthétiser avec efficacité des librairies possédant ces caractéristiques: synthèse divergente de nouveaux squelettes polycycliques catalysée par des métaux de transition, synthèse de dérivés de produits naturels décorés de façon à moduler leur activité biologique et synthèse de librairies encodées avec des acides peptido-nucléiques.


  • Résumé

    Natural products have played a key role in the search for new drugs. These bioactive molecules can also be used as probes in biological studies and expand our knowledge of the mechanisms involved. Nevertheless, the large majority of chemical libraries currently synthesized in pharmaceutical companies or in academic research centers consist of heterocyclic scaffolds which cover a small part of the available chemical space (1060 molecules below 500 Da). In this dissertation, we describe the synthesis of new libraries based on natural product scaffolds. They present a high level of complexity and diversity. Creative strategies used to quickly generate these libraries have been developed during this PhD such as the divergent synthesis of new polycyclic scaffolds catalyzed by transition metals, the synthesis of terpene derivatives functionalized in order to modulate their biological activity, and the PNA encoded synthesis of small molecules libraries.

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