Identification par des approches protéomiques innovantes de biomarqueurs sériques prédictifs de la réponse à l'association méthotrexate/etanercept dans la polyarthrite rhumatoïde

par Antoine Obry

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Olivier Vittecoq et de Pascal Cosette.


  • Résumé

    En cas de réponse inadaptée à au moins un traitement de fond non biologique dont le méthotrexate (MTX), le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) nécessite le recours aux biomédicaments. Huit molécules dont 5 anti-TNF-alpha ont l’indication en première ligne. Le choix de l’agent biologique est actuellement empirique. Afin d’atteindre rapidement l’objectif thérapeutique (rémission), d’éviter des effets indésirables graves et des coûts élevés, une façon d'optimiser la prescription de ces biomédicaments est d'identifier des marqueurs prédictifs de la réponse avant l’initiation du traitement. Il s’agit d’identifier par une méthode de quantification par spectrométrie de masse sans marquage une combinaison de protéines sériques dont le profil d’expression permettrait de prédire la réponse des patients atteints de PR à un traitement donné, à l’association etanercept (ETA)/MTX dans le cas présent. Le but de ce projet était de développer un outil innovant utilisant des biomarqueurs protéiques capables de guider les cliniciens dans le processus de choix du traitement dans le domaine de la PR. La recherche de biomarqueurs sériques prédictifs de la réponse à une combinaison MTX/ETA a été réalisée par des expériences de spectrométrie de masse associées à des traitements bioinformatiques et statistiques. Pour une phase découverte réalisée sur une première cohorte de 22 patients, une combinaison de 12 protéines sériques capables de discriminer les patients R et NR avant le début du traitement a été identifiée. Afin de valider la signature obtenue, une quantification absolue des potentiels biomarqueurs a été entreprise par ELISA sur une nouvelle cohorte constituée de 20 patients. Pour les 2 protéines les plus discriminantes, un seuil de prédiction du statut de réponse a été déterminé. L’utilisation combinée des deux seuils de concentrations permet d’identifier l’ensemble des patients non-répondeurs, et ainsi d’obtenir un test associé à une sensibilité de 75% et une spécificité de 100%. L’identification de ce panel de biomarqueurs à visée théranostique dans la PR a été valorisée au travers d’un dépôt de brevet permettant le transfert technologique grâce à la mise en place de partenariats industriels. Cette approche pourrait ainsi conduire à une médecine personnalisée dans laquelle le traitement adéquat serait prescrit en première intention au patient suivant son profil protéique.


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  • Détails : 1 vol. (274 p.)
  • Notes : Reproduction autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 361 références

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 13/ROUE/S021
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