Synthèse de composés hétérocycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques, inhibiteurs potentiels de kinases

par Yvonnick Loidreau

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Thierry Besson.

Soutenue en 2013

à Rouen .


  • Résumé

    Ce manuscrit décrit la conception, la construction et les applications potentielles d'une chimiothèque construite autour de structures planes tricycliques [6,5,6] polyhétéroatomiques. Dans un premier temps, une étude des différentes voies d'accès aux précurseurs bicycliques clés [6,5] a été réalisée. Après l'obtention de ces synthons, une seconde étude a permis la formation du troisième cycle, soit à partir de la dégradation du formamide sous irradiation micro-ondes, soit à partir du réarrangement de Dimroth. A l'issue de ces travaux, une centaine de molécules a pu être synthétisée. Cette chimiothèque a ensuite été testée sur un panel de sept familles de kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R et VEGF-R) conduisant à la détermination d'un composé leadre 87 (0. 031 nM sur CK-1 et 0. 68 microM sur CLK-1). Une dernière étude a donc consisté à pharmacomoduler cette molécule, en s'appuyant sur la réaction de Suzuki. Au total, près de 200 molécules ont été obtenues et ce projet ouvre de nombreuses perspectives pharmacologiques

  • Titre traduit

    Synthesis of heterocyclic compounds [6,5,6] polyheteroatomic, potential inhibitors of kinases


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    In this manuscript, we describe the design, synthesis and potential applications of a combinatorial library based on polyheteroatomic [6,5,6] planar tricyclic structure. Initially, a study of different synthetic ways to bicyclic [6,5] precursors was carried out. Upon completion of these scaffolds, the third heterocycle was generated by using decomposition of formamide or from the Dimroth rearrangement. More than one hundred molecules were obtained following this work. The products of this library were screened on seven families of kinases (CDK-5, GSK-3, CK-1, DYRK-1A, CK-1, EGF-R and VEGF-R) in order to determine a lead compound 87 (0. 031 nM on CK-1 and 0. 68 microM on CLK-1). A last study consisted in modulating this compound by Suzuki cross-coupling. Finally, more than two hundred molecules were synthetized and this project opens various pharmacological perspectives

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Informations

  • Détails : 1 vol. (420 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 242 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 13/ROUE/S001
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