Rétroactions positives et mémoire cellulaire : exemples dans l'expression génétique et le métabolisme cellulaire

par Floriane Nicol-Benoit

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Denis Michel et de Pacale Le Goff.

Soutenue le 03-07-2013

à Rennes 1 en cotutelle avec l'Université européenne de Bretagne , dans le cadre de École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes) , en partenariat avec Université européenne de Bretagne (PRES) .


  • Résumé

    Au-delà de l'information génétique contenue dans la séquence de l'ADN des cellules, il existe une mémoire cellulaire, dite épigénétique comprenant l'ensemble des circuits génétiques avec rétroactions positives permettant d'amplifier ou de maintenir une réponse cellulaire dans le temps. Nous nous sommes intéressés, à travers deux exemples, aux boucles de rétrocontrôle positif comme élément de réponse à un signal, permettant de fixer, de manière à la fois dynamique et robuste, le comportement cellulaire. Dans un premier temps, nous avons identifié une boucle d'auto-amplification dans la production de vitellogénine chez la truite et permettant d'expliquer l' « effet mémoire de la vitellogénèse » (une seconde stimulation à l'œstradiol induit une plus forte production de vitellogénine et plus rapidement que lors de la première stimulation, alors même que le niveau de vitellogénine retombe à zéro entre les deux stimulations). Le modèle que nous proposons implique un récepteur tronqué à l'œstradiol possédant une activité basale même en l'absence de son ligand, permettant de maintenir la cellule dans un état d'aptitude à répondre sans pour autant produire de vitellogénine. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à une des causes possibles provoquant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), responsable des métastases dans les cancers. L'EMT témoigne d'un état plus agressif des cellules tumorales et s'accompagne notamment d'un changement du métabolisme des cellules cancéreuses, diminuant la part de la phosphorylation oxydative au profit de la glycolyse (effet Warburg). Cela entraîne une baisse d'efficacité de la production d'ATP, obligeant les cellules à prélever davantage de nutriments dans leur milieu. Cette observation a suscité le développement de thérapies basées sur la privation de glucose et qui, a priori, devraient nuire principalement aux cellules cancéreuses. Nous avons étudié les effets d'un faible contenu cellulaire en ATP sur la transformation cellulaire. Nous avons observé qu'un traitement par un analogue non métabolisable du glucose diminue drastiquement le contenu en ATP des cellules ayant passé l'EMT et induit des changements morphologiques et génétiques orientés vers le phénotype mésenchymateux. La protéine MKL1, cofacteur de transcription dont l'activité est régulée par la polymérisation de l'actine, pourrait être un relais génétique entre l'état métabolique cellulaire et le maintien de l'EMT. Ces résultats suggèrent de fortes connections entre l'EMT et le niveau énergétique des cellules, faisant d'une privation d'énergie une cause possible de l'aggravation du phénotype mésenchymateux et remettant en cause les bienfaits sur le long terme de thérapies visant à « affamer » les cellules tumorales.

  • Titre traduit

    Positive feedback loops and cellular memory : examples in gene expression and cellular metabolism


  • Résumé

    Beyond the genetic information contained in the DNA sequence of cells, there is a cellular memory called epigenetic, including genetic circuits with positive feedback loops amplifying or maintaining cellular states in time. We studied through two examples, the positive feedback loops as part of response to a signal, able to set cell behavior, in a dynamic and robust way. As a first step, we identified a self-amplification loop in the production of trout vitellogenin explaining the "vitellogenesis memory effect" (a second estradiol stimulation induces higher and faster vitellogenin production than during the first stimulation, even though the vitellogenin level falls to zero between the two stimuli). The model we propose involves a truncated estradiol receptor, with a basal activity even in the absence of its ligand, which is able to maintain the cell in an estrogen-responsive state without producing vitellogenin. In a second step, we studied one of the possible causes leading to the epithelial-mesenchymal transition (EMT), involved in cancer metastasis. The EMT reflects a more aggressive state of tumor cells and is associated with a particular change in the metabolism of cancer cells, reducing the part of oxidative phosphorylation in favor of glycolysis (Warburg effect). This leads to a reduction in the efficiency of ATP production, forcing the cells to take more nutrients from their environment. This observation led to the development of treatments based on glucose deprivation which should mainly affect cancer cells. We studied the effects of a low cellular ATP content on cell transformation. We observed that a treatment with a non-metabolizable glucose analogue drastically reduces the ATP content of cells that had undergone EMT and induces morphological and genetic changes enforcing the mesenchymal phenotype. We identified the transcriptional coactivator MKL1, whose activity is regulated by actin polymerization, as a possible genetic link between the cellular metabolic state and maintenance of EMT. These results suggest strong connections between the EMT and the energy level of the cells, and raise serious questions about the benefits of the long-term therapy "starving" tumor cells, considering that energy deprivation could aggravate the mesenchymal cell phenotype.


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