Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de l'alpha-L-fucosidase de type ferrocényl-iminosucres pour le développements d'agents anticancéreux

par Audrey Hottin

Thèse de doctorat en Sciences - STS

Sous la direction de Jean-Bernard Behr.

Soutenue le 18-12-2013

à Reims , dans le cadre de Ecole doctorale Sciences, technologies, santé (Reims, Marne) , en partenariat avec (ICMR) Institut de Chimie Moléculaire de Reims (laboratoire) .

Le président du jury était Sandrine Bouquillon.

Le jury était composé de Jean Bernard Behr, Christophe Biot, Richard Plantier royon.

Les rapporteurs étaient Matthieu Sollogoub, Sandrine Py.


  • Résumé

    Les glycoprotéines localisées à la surface des cellules jouent un rôle dans les phénomènes inflammatoires, les infections virales, la reconnaissance cellule/hôte ou l'adhésion cellulaire. Parmi les enzymes responsables de la biosynthèse de ces glycoprotéines, l'alpha-L-fucosidase est impliquée dans un grand nombre de phénomènes biologiques, parfois liés à de sévères pathologies. Des études récentes ont montré que l'activité de la fucosidase est sur-exprimée chez les patients atteints de certains types de cancers. Ces travaux présentent dans un premier temps la synthèse totale et l'évaluation biologique de puissants inhibiteurs de l'alpha-L-fucosidase de type pyrrolidine polyhydroxylée comme outil pour mieux appréhender le rôle de cette enzyme. Une première série est diversement susbtituée par un groupement lipophile apportant de fortes interactions avec l'enzyme alors qu'une deuxième série de molécules dimériques permet d'étudier l'effet de la multivalence sur l'inhibition de l'alpha-L-fucosidase. Dans un deuxième temps, des molécules hybrides de types ferrocényl-iminosucres comme nouvelle classe d'agents anticancéreux sont étudiées. Dans cette approche, l'alpha-L-fucosidase est envisagée comme récepteur potentiel pour cibler les tissus cancéreux. La conjugaison d'une pyrrolidine, affichant une forte affinité pour la fucosidase, à un groupement cytotoxique comme le ferrocène pourrait permettre d'acheminer une molécule cytotoxique sélectivement vers les tissus cancéreux. La synthèse, la puissance d'inhibition, l'activité antiproliférative et l'analyse cristallographique de ces conjugués organométalliques sont présentées dans ces travaux.

  • Titre traduit

    Synthesis and biological evaluation of ferrocenyl-iminosugars as alpha-L-fucosidase inhibitors for anticancer therapy


  • Résumé

    Glycoproteins located on cells surface are involved in a number of biological processes including cell adhesion, cell/host recognition, inflammation and viral infections. The biosynthesis of these glycoproteins is assumed in part by alpha-L-fucosidase. Many biological phenomena are related with this enzyme, sometimes associated with severe disease. Recent studies show that fucosylation activities are markedly enhanced in several types of cancer cell lines. On the one hand, this work presents the synthesis and the biological evaluation of polyhydroxylated pyrrolidines as potent alpha-L-fucosidase inhibitors. A series of iminosugars that incorporate a hydrophobic subtituent at the pseudoanomeric position should provide strong interaction in the active site and could serve as a tool to better understand the role of this enzyme. A second series of dimeric molecules allows the study of multivalency effect on inhibition. On the other hand, ferrocenyl-iminosugars are studied as a new class of anticancer agents. In this approach, we explore the possibility of using the fucose binding protein AFU as a target for the selective delivery of a cytotoxic molecule towards cancer cells. A panel of conjugates was prepared, composed of a pyrrolidine moiety, showing a high affinity for the fucosidase, linked to a ferrocenyl moiety, displaying antitumoral properties by reactive oxygen species production. The synthesis of these hybrids, the biological results and the structure/activity relationships are presented.


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