Sénescence cellulaire et nouvelles approches thérapeutiques de l'hypertension artérielle pulmonaire

par Nathalie Mouraret

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Serge Adnot.

Le président du jury était Alain Berdeaux.

Le jury était composé de Marion Delcroix, Angelo Parini, Geneviève Derumeaux.

Les rapporteurs étaient Carl Mann, Oliver Bischof.


  • Résumé

    L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique ou associée à une maladie sous-jacente est un trouble inexpliqué dont les formes graves, chez l'adulte comme le nouveau-né, restent mortels et pour lequel à ce jour, aucun traitement satisfaisant n'est disponible. Elle est caractérisée par une augmentation anormale de la pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne supérieur à 25 mmHg au repos et 30 mmHg à l'effort alors que chez un sujet sain elle est comprise entre 10 et 15 mmHg. L'hyperplasie des cellules musculaires lisses artérielle pulmonaire (CML-AP) est le principal déterminant du processus de remodelage vasculaire pulmonaire qui sous-tend l'hypertension artérielle pulmonaire.Il existe cependant des similitudes entre le cancer et l'hypertension artérielle pulmonaire. En effet, certains dysfonctionnements cellulaires et métaboliques sont communs aux deux maladies. En effet, des anomalies sont souvent retrouvées à la fois dans le cancer et dans les pathologies prolifératives, comme une mutation du gène codant pour le facteur de transcription p53, l'inactivation post-transcriptionnelle de p53 via l'inhibition de son interaction avec son régulateur négatif MDM2 (murine à double minute 2), l'augmentation de l'activité de la télomérase ainsi que la translocation de la sous-unité TERT vers la mitochondrie.Un moyen thérapeutique de choix dans le cancer ou autre pathologie proliférative est l'induction d'une sénescence cellulaire.Dans notre première étude, nous avons induit la sénescence des CML-AP en inhibant l'interaction p53-MDM2 en utilisant la Nutlin-3a, antagoniste spécifique et puissant de la liaison p53-MDM2, afin de limiter sa dégradation par le protéasome et ainsi augmenter son activité. Dans notre deuxième étude nous avons induit une sénescence des CML-AP en inhibant génétiquement ou pharmacologiquement la télomérase. Ces deux études ont montré que l'induction d'une sénescence cellulaire prévient et réverse partiellement l'HTAP dans différents modèles expérimentaux, en diminuant le nombre de CML-AP prolifératives et en augmentant le nombre de cellules sénescentes (p21-positives) sans induire davantage d'apoptose. Nous avons également confirmé l'implication de l'activité de la télomérase dans le développement de l'hypertension artérielle pulmonaire expérimentale ainsi que la translocation de la sous unité TERT dans la mitochondrie au cour de l'HTAP.La sénescence cellulaire semble donc être une cible thérapeutique de choix dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

  • Titre traduit

    Cellular senescence and new therapeutic approaches for pulmonary hypertension


  • Résumé

    Pulmonary artery hypertension (PH) occurring as an idiopathic condition or associated with an underlying disease is an unexplained disorder whose sever forms in adults and neonates are fatal and for which no satisfactory treatment is available. PH is characterized by an abnormal increase in pulmonary artery pressure (PAP) greater than 25 mmHg at rest and 30 mmHg during exercise while in a healthy person is between 10 and 15 mmHg. Hyperplasia of pulmonary artery smooth muscle cells (PA-SMCs) is the primary determinant of the pulmonary vessel remodeling process that underlies PH.However, similarities exist between cancer and PH. Indeed, some cellular and metabolic dysfunctions are common to both diseases. Abnormalities are often found in both cancer and proliferative disorders, such as an inactivating mutation in the gene encoding the transcription factor p53, a post-transcriptional p53 inactivation via interaction of the p53 protein with its negative regulator MDM2 (mouse double minute 2), increasing the telomerase activity and translocation of the TERT subunit to mitochondria.A selecting means in therapeutic cancer or other proliferative diseases is the induction of cellular senescence.In our first study, we induced CML-AP senescence by inhibiting the p53-MDM2 interaction using Nutlin-3a, a specific and potent antagonist of the p53-MDM2 binding, to limit its degradation by the proteasome and thus increase its activity. In our second study we induced CML-AP senescence by genetical or pharmacological inhibition of telomerase. Both studies showed that the induction of cellular senescence in PA-SMCs prevents and partially reverses PH in different experimental models, by reducing the number of proliferative CML-AP and increasing the number of (p21-positive) senescent cells without inducing more apoptosis. We also confirmed the involvement of telomerase activity and the translocation of the TERT subunit in the mitochondria during PH development.

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