Rôle de la voie hedgehog dans la fibrose pulmonaire idiopathique

par Elika Farrokhi Moshai

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Bruno Crestani et de Arnaud Mailleux.

Le président du jury était Jorge Boczkowski.

Les rapporteurs étaient Carole Planès, Savério Bellusci.


  • Résumé

    La Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI) est une maladie dévastatrice, d’étiologie inconnue, qui reste pour le moment incurable. Cette maladie est caractérisée par l’accumulation de fibroblastes et de protéines de la matrice extracellulaire dans les espaces aériens distaux aboutissant à une destruction alvéolaire et à une altération des propriétés mécaniques du poumon. La physiopathologie de la FPI est mal connue mais de nombreuses études suggèrent que la réactivation des voies impliquées dans le développement contribue à l’accumulation de la matrice extra-cellulaire et au comportement anormal des cellules épithéliales et des fibroblastes.La voie Hedgehog (HH) joue un rôle crucial dans le développement embryonnaire. Dans le développement pulmonaire fœtal, la voie HH est impliquée dans les interactions épithélium-fibroblaste et contrôle la prolifération et la différenciation du mésenchyme. La voie HH a été impliquée dans la fibrogénèse, notamment dans le foie et le rein.L’objectif de cette thèse a été de caractériser la voie HH dans la fibrose pulmonaire chez l’homme et dans un modèle de fibrose induite par la bléomycine chez la souris.Nous avons démontré que la voie HH est réactivée dans les tissus pulmonaires de patients atteints de FPI et dans le modèle de fibrose pulmonaire chez la souris. Nous avons montré que le TGF-β1 activait la voie HH dans les fibroblastes pulmonaires humains et que l’inhibition pharmacologique de la voie HH au niveau des facteurs GLI inhibait l’effet du TGF-β1 in vitro. Par contre, ces inhibiteurs ne protégent pas les cellules épithéliales alvéolaires de la transition épithélio-mésenchymateuse induite par le TGF-β1. In vivo, chez la souris, nous avons montré que le traitement par des inhibiteurs de Smoothened ne protégeait pas du développement de la fibrose tandis que le GANT61, un inhibiteur de l’interaction des GLI avec l’ADN, inhibait la fibrose.En conclusion, nos résultats démontrent l’implication de la voie HH dans la fibrose pulmonaire et ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles.

  • Titre traduit

    Implication of the Hedgehog pathway in pulmonary idiopathic fibrosis


  • Résumé

    Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF ) is a devastating disease of unknown etiology, which no efficient treatment. This disease is characterized by the accumulation of fibroblasts and extracellular matrix proteins in the distal airways resulting to the destruction of alveoli and alteration of mechanical properties of the lung. The pathogenesis of IPF is not well known but many studies suggest that reactivation of pathways involved in the development, contributes to the accumulation of extracellular matrix and the abnormal behavior of epithelial cells and fibroblasts.The Hedgehog pathway (HH) plays a crucial role in embryonic development. In the fetal lung development, the HH pathway is involved in the epithelial-fibroblast interactions and controls the proliferation and differentiation of the mesenchyme. The HH pathway has been implicated in the fibrogenesis, particularly in the liver and kidney.The aim of this thesis was to characterize the HH pathway in pulmonary fibrosis in humans and in a model of bleomycin-induced fibrosis in mice.We demonstrated that the HH pathway is reactivated in lung tissue of IPF patients and in the model of pulmonary fibrosis in mice. We have shown that TGF-β1 activated the HH pathway in human lung fibroblasts and that the pharmacological inhibition of the HH pathway at the level of GLI transcription factors, inhibited the effect of TGF-β1 in vitro. By contrast, these inhibitors did not protect alveolar epithelial cells from TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition. In vivo, we have shown that treatment with Smoothened inhibitors did not protect mice from the development of fibrosis while GANT61, an inhibitor of the GLI interaction with DNA, inhibited fibrosis .In conclusion, our results demonstrate the involvement of the HH pathway in pulmonary fibrosis and open new therapeutic perspectives.

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