Aérosolthérapie en réanimation : des données expérimentales à la recherche clinique

par Stephan Ehrmann

Thèse de doctorat en Pharmacologie et Biothérapies

Sous la direction de Gabriela Apiou-Sbirlea et de Laurent Brochard.

Le président du jury était Jean Chastre.

Le jury était composé de Patrice Diot, Christophe Delclaux.

Les rapporteurs étaient Qin Lu, Jordi Mancebo.


  • Résumé

    L’aérosolthérapie est une pratique ancienne de plusieurs siècles. Progressivement l’administration inhalée de bronchodilatateurs et de corticoïdes s’est imposé comme le traitement au long cours de référence des maladies pulmonaires obstructives. Plus récemment de nouvelles molécules, comme les antibiotiques ou les mucomodulateurs, ont été administrées avec succès par voie inhalée, particulièrement chez les patients atteints de mucoviscidose. Alors que ces succès de l’aérosolthérapie ont été obtenus chez les patients en ventilation spontanée et traités essentiellement dans le contexte ambulatoire, les données sont beaucoup plus parcellaires concernant l’aérosolthérapie chez les patients admis en réanimation et plus particulièrement ceux soumis à la ventilation artificielle. Néanmoins, l’effet physiologique des bronchodilatateurs et des corticoïdes a été documenté chez les patients soumis à la ventilation artificielle et plusieurs études expérimentales et de recherche clinique [ont] documenté la faisabilité de l’antibiothérapie inhalée chez ces patients. Cinq travaux ont été réalisés dans le cadre de la thèse, faisant appel à des méthodes de recherche expérimentale sur banc, d’expérimentation animale, de recherche clinique et épidémiologique concernant l’aérosolthérapie en réanimation. Les deux premiers travaux ont consisté en une enquête internationale par voie électronique auprès des huit cents médecins exerçant en réanimation et d’une étude prospective observationnelle durant deux semaines dans quatre-vingts services de réanimation. Les résultats principaux de ces travaux sont que l’aérosolthérapie était très fréquente en réanimation et concernait près d’un quart des patients. Les molécules administrées étaient essentiellement des bronchodilatateurs et des corticoïdes, mais l’antibiothérapie inhalée était également pratiquée. […] L’aérosolthérapie est apparue comme bien tolérée à court terme […]. Le troisième travail a consisté en une évaluation sur banc des systèmes de nébulisation pneumatique synchronisée intégrés dans quatre ventilateurs de réanimation. Les résultats principaux de ce travail sont que ces systèmes permettaient un bon contrôle du volume courant délivré au patient durant la nébulisation ; en revanche la synchronisation inspiratoire n’était pas optimale […]. Le quatrième travail a consisté en une étude clinique évaluant la pharmacocinétique sérique de l’amikacine après son administration inhalée à forte dose chez vingt-deux patients soumis à la ventilation artificielle et atteints de pneumonie nosocomiale. L’administration était réalisée à l’aide d’un système de nébulisation pneumatique innovant, adapté à la ventilation artificielle. Le résultat principal de ce travail a été que la nébulisation de 60 mg/Kg d’amikacine s’est avéré faisable chez le patient sous ventilation artificelle et que les concentrations sériques observées étaient inférieures à celles observées après perfusion intraveineuse. […] Enfin, le dernier travail a consisté en une étude animale comparant la pharmacocinétique sérique de l’amikacine après administration intraveineuse, nébulisation et aérosolisation in situ à l’extrémité de la sonde d’intubation de porcelets soumis à la ventilation artificielle avec des poumons non infectés. Le principal résultat est que l’aérosolisation in situ a permis d’administrer de grandes quantitiés d’amikacine en très peu de temps. Néanmoins, les concentrations intra-parenchymateuses étaient très hétérogènes après aérosolisation in situ et fréquemment faibles […].

  • Titre traduit

    Aerosoltherapy in the intensive care unit : from bench to bedside


  • Résumé

    Aerosoltherapy is a centuries-old practice. Inhaled bronchodilatators and corticosteroids have become the long-term treatment of choice for obstructive lung diseases. More recently, new molecules, such as antibiotics or mucus modulators have been successfully administrated by inhalation, particularly in patients with cystic fibrosis. While the success of aerosoltherapy were obtained in patients breathing spontaneously and essentially treated in the outpatient setting, data are much scarcer concerning aerosoltherapy in patients admitted to intensive care and especially those undergoing mechanical ventilation. Nevertheless, the physiological effects of bronchodilators and corticosteroids have been documented in patients undergoing mechanical ventilation and several experimental and clinical researches documented the feasibility of inhaled antibiotic therapy in these patients. The thesis comprises five works carried out using methods of experimental bench research, animal experimentation so as clinical and epidemiological research concerning aerosoltherapy in the intensive care setting. The first two works consisted of an international electronic survey among eight hundred physicians working in intensive care and a two-week prospective cross-sectional study in eighty intensive care units. The main results of those works are that aerosoltherapy appeared very common in the intensive care unit and concerned about a quarter of all admitted patients. The molecules administrated were essentially bronchodilatators and corticosteroids, but inhaled antibiotic therapy was also practiced. Although implementation of aerosoltherapy, especially during mechanical ventilation, appeared frequently at odds with optimal practice, or even dangerous, it was well tolerated in the short term since only a hundred side effects were observed during the nine thousand aerosol administrations collected in the prospective study. The third work evaluated, in a bench model of mechanical ventilation, synchronized pneumatic nebulization systems integrated in four intensive care ventilators. The main results of this work are that these systems provided good control of the tidal volume during nebulization ; however inspiratory synchronization was not optimal since a significant proportion of nebulization occurred during expiration, due ti gas compression/decompression upstream of the nebulizer. The fourth work consisted of a clinical study evaluating serum pharmacokinetics of amikacin after high dose inhalation in twenty-two patients undergoing mechanical ventilation and suffering nosocomial pneumonia. Administration was carried out using an innovative pneumatic nebulization system adapted to mechanical ventilation. The main result of this work was that nebulization of 60 mg / kg of amikacin proved feasible in patients on mechanical ventilation and serum concentrations observed were lower than those observed after intravenous infusion. An increase in the dose and / or the yield of the nebulization system may be considered to promote greater lung deposition in order to favour improved efficacy. The presence or absence of a heated humidifier did not influence the results, thus allowing considering active humidification during prolonged nebulization within a high-dose strategy. Finally, the last work was an animal study comparing serum pharmacokinetics of amikacin after intravenous administration, nebulization and in situ aerosolisation at the end of the endotracheal tube in piglets with healthy lungs undergoing mechanical centilation. The main results are that in situ aerosolisation allowed administrating large amounts of amikacin in a very short time. Nevertheless, intra-parenchymal concentrations were very heterogeneous after in situ aerosolisation and often low, while nebulization allowed observing globally more homogeneous concentrations. Immuno-histological amikacin staining allowed observing lung deposition of amikacin at the tissue level.

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