Effects of a Tph1 inhibitor and of a CO-releasing molecule on experimental pulmonary hypertension

par Shariq Abid

Thèse de doctorat en Physiopathologie

Sous la direction de Serge Adnot.

Le président du jury était Jorge Boczkowski.

Le jury était composé de Michel Hamon, Roberto Motterlini.

Les rapporteurs étaient Geneviève Derumeaux, Carole Planès.


  • Résumé

    La diminution de la biodisponibilité de la sérotonine (5-HT) en inhibant sa biosynthèse peut représenter un traitement complémentaire efficace de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Nous avons évalué cette hypothèse en utilisant LP533401, qui inhibe la tryptophane hydroxylase 1 (TPH1), enzyme limitante de la biosynthèse de la sérotonine, exprimée dans l'intestin et les poumons, sans inhiber Tph2 exprimée dans les neurones. Méthodes et résultats - Les souris traitées à plusieurs reprises avec LP533401 (30-250 mg / kg par jour) ont présenté une diminution marquée du contenu en 5-HT dans le tube digestif, dans les poumons et dans le sang, mais pas dans le cerveau. Après une seule dose LP533401 (250 mg / kg), le contenu en 5-HT du poumon et l'intestin a diminué de 50%, tandis que les niveaux 5-HT sanguins sont restés inchangés, suggérant une synthèse de 5-HT dans l'intestin et des poumons. Le traitement par l'inhibiteur du transporteur de la 5-HT (5-HTT), le citalopram, a diminué le contenu en 5-HT dans le sang et les poumons, mais pas dans l'intestin. En transgénique, les souris SM22-5-HTT+, surexprimant 5-HTT dans les cellules musculaires lisses, développent spontanément de l'HTAP. Le traitement par 250 mg / kg par jour de LP533401 ou 10 mg / kg de citalopram par jour pendant 21 jours diminue nettement les taux de 5-HT dans les poumons et dans le sang, ainsi que la pression systolique du ventricule droit (VD), l'hypertrophie du VD, la muscularisation distale de l'artère pulmonaire et les cellules Ki67-positives (P< 0,001). Le traitement combiné avec les deux médicaments était plus efficace dans l'amélioration des paramètres hémodynamiques que chacun des médicaments seuls. Un traitement par LP533401 ou par citalopram empêche partiellement le développement de l'HTAP chez les souris de type sauvage exposées à l'hypoxie chronique. Le niveau de 5-HT dans les poumons et dans le sang était plus faible dans les souris hypoxiques que dans souris normoxiques et est encore diminué après traitement par LP533401 ou par citalopram.

  • Titre traduit

    Effects of a Tph1 inhibitor and of a CO-releasing molecule on experimental pulmonary hypertension


  • Résumé

    Decreasing the bioavailability of serotonin (5-HT) by inhibiting its biosynthesis may represent a useful adjunctive treatment of pulmonary hypertension (PH). We assessed this hypothesis using LP533401, which inhibits the rate-limiting enzyme tryptophan hydroxylase 1 (Tph1) expressed in the gut and lung, without inhibiting Tph2 expressed in neurons. Mice treated repeatedly with LP533401 (30–250 mg/kg per day) exhibited marked 5-HT content reductions in the gut, lungs, and blood, but not in the brain. After a single LP533401 dose (250 mg/kg), lung and gut 5-HT contents decreased by 50%, whereas blood 5-HT levels remained unchanged, suggesting gut and lung 5-HT synthesis. Treatment with the 5-HT transporter (5-HTT) inhibitor citalopram decreased 5-HT contents in the blood and lungs but not in the gut. In transgenic SM22-5-HTT+ mice, which overexpress 5-HTT in smooth muscle cells and spontaneously develop PH, 250 mg/kg per day LP533401 or 10 mg/kg per day citalopram for 21 days markedly reduced lung and blood 5-HT levels, right ventricular (RV) systolic pressure, RV hypertrophy, distal pulmonary artery muscularization, and vascular Ki67-positive cells. Combined treatment with both drugs was more effective in improving PH-related hemodynamic parameters than either drug alone. LP533401 or citalopram treatment partially prevented PH development in wild-type mice exposed to chronic hypoxia. Lung and blood 5-HT levels were lower in hypoxic than in normoxic mice and decreased further after LP533401 or citalopram treatment. These results provide proof of concept that inhibiting Tph1 may represent a new therapeutic strategy for human PH.

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