Déterminants fonctionnels du proto-oncogène Vav1 et expression physiopathologique

par Lyra Razanadrakoto-Randzavola

Thèse de doctorat en Biologie Cellulaire et Moléculaire

Sous la direction de Nadine Varin-Blank et de Wang Jiaping.

Soutenue en 2013

à Paris 13 .


  • Résumé

    Au cours de la tumorigénèse, les cellules acquièrent de nouvelles propriétés migratoires et adhésives qui peuvent aller jusqu’au développement de métastases notamment grâce à l’activité des GTPases. Les GTPases possèdent divers régulateurs dont les facteurs d’échange nucléotidique (Guanosine Exchange Factor : GEF). Parmi ceux-ci, le facteur d’échange Vav1 est un proto-oncogène d’expression hématopoïétique stricte. La délétion (région N-terminale) de certains domaines régulateurs de son activité GEF génère une forme capable de transformer les fibroblastes NIH3T3. Cette transformation passe alors par l’activation constitutive des GTPases Rho. Vav1 possède aussi une fonction adaptatrice qui permet des interactions protéine-protéine via ses domaines d’homologie à Src (SH) (triade NSH3-SH2-CSH3). Afin de déterminer le rôle de ces domaines adaptateurs sur la capacité transformante du proto-oncogène Vav1 nous avons effectué une analyse fonctionnelle de la protéine portant des mutations ponctuelles dans le domaine CSH3. Ce travail met en évidence que la mutation ponctuelle d’un résidu spécifique dans le domaine CSH3 active la capacité transformante de Vav1. La transformation par Vav1 met en jeu l’activation de la voie Rac/JNK, le remodelage du cytosquelette et la modulation des fonctions de la protéine d’adhésion beta-caténine. Une modulation de la beta-caténine est également retrouvée dans des cellules tumorales humaines exprimant de manière ectopique la protéine Vav1. Notre étude démontre ainsi le rôle critique du domaine CSH3 dans la transformation associée à Vav1 et la participation de Vav1 au complexe d’adhésion dans les cellules non hématopoïétiques.

  • Titre traduit

    Fonctional analysis of the proto-oncogene Vav1 and its expression in non haematopoietic cells


  • Résumé

    GTPases are critical modulators of cell migration and adhesion and play a pivotal role in the acquisition of tumorigenic properties by transformed cells. GTPases functions are tightly regulated by specific proteins such as Guanosine Exchange Factors (GEF). Among them, the proto-oncogene Vav1 has a strict haematopoietic lineage expression. Deletion of the amino-terminal regulatory domain of Vav1 generates a truncated form able to transform NIH3T3 fibroblasts. This transforming capacity is linked to a constitutive exchange function towards Rho family GTPases. Vav1 exhibits also three Src Homology domains (NSH3-SH2-CSSH3) that mediate protein-protein interactions. These domains allow Vav1 to function as an adaptor protein. In order to delineate the contribution of these domains to Vav1 transforming capacity, we performed functional analysis of CSH3-mutated proteins. Our study demonstrates that mutation of a specific residue within the CSH3 domain of Vav1 activates its transforming capacity. Vav1 induced transformation involve the activation of a Rac/JNK pathway that lead to cytoskeleton remodelling and to the modulation of the functions of β-catenin a critical component of adherence junctions. We further confirmed this modulation of β-catenin functions in human cancer cells that ectopically express Vav1. Our analysis highlights the pivotal role of the CSH3 domain in Vav1-mediated transformation and reveals the participation of Vav1 to adherence complexes in non-hematopoietic cells.

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Informations

  • Détails : 1 disque optique (CD-ROM)
  • Annexes : Bibliogr. p.153-165

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  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH 2013 048 CD
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 11325
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