Mécanismes moléculaires de l'acquisition d'une sensibilité à l'apoptose induite par l'ABT-737 et d'une résistance à l'anoïkis de cellules coliques métastatiques

par Aida Maamer - Azzabi (Maamer)

Thèse de doctorat en Biologie, Médecine et Santé

Sous la direction de Jacqueline Bréard.

Soutenue le 19-09-2013

à Paris 11 , dans le cadre de Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) , en partenariat avec Réponses cellulaires au microenvironnement et cancer (Villejuif, Val-de-Marne) (laboratoire) et de Réponses cellulaires au microenvironnement et cancer (laboratoire) .

Le président du jury était Christian Poüs.

Le jury était composé de Jacqueline Bréard, Christian Poüs, Martine Amiot, Laurence Dubrez-Daloz, Michaël Sebbagh.

Les rapporteurs étaient Martine Amiot, Laurence Dubrez-Daloz.


  • Résumé

    La progression tumorale est la conséquence de multiples altérations génotypiques et phénotypiques; L’une d’entre elles, nécessaire à la formation de métastases, est l’acquisition d’une résistance à l’anoïkis, forme d’apoptose induite par la perte d’attachement à la matrice extra-cellulaire. Afin d’étudier l’anoïkis, nous avons utilisé deux lignées colorectales humaines isogéniques : la lignée SW480 dérivée de la tumeur primaire et sensible à l’anoïkis et la lignée SW620 dérivée d’une métastase ganglionnaire de cette même tumeur et résistante à l’anoïkis. Nous avons établi que dans les cellules SW480, l’anoïkis est une forme d’apoptose intrinsèque c'est-à-dire débutant à la mitochondrie et donc sous le contrôle des protéines de la famille Bcl-2. Parmi celles-ci, nous avons trouvé que seule la protéine proapoptotique à BH3-seul Bim était régulée différemment dans les deux lignées : tandis que son expression augmente de manière très significative dans les cellules SW480 cultivées en suspension, elle n’augmente que très peu dans les cellules SW620. De manière très intéressante, et malgré cette différence, les deux lignées se sont montrées être sensibles au BH3-mimétique ABT-737 mais seulement lorsqu’elles sont cultivées en suspension. Ces résultats indiquent que, qu’elles soient sensibles ou non à l’anoïkis, les cellules détachées sont « prédisposées à la mort » et que des composés semblables à l’ABT-737 tels que le Navitoclax ou l’ABT-199 pourraient avoir des propriétés anti-métastiques dans les tumeurs solides. Dans la seconde partie de ce travail, nous montrons que la protéine transmembranaire CDCP1 ( CUB Domain Containing Protein 1) semble nécessaire mais non suffisante pour protéger ces cellules contre l’anoïkis. CDCP1 est un substrat de Src mais sa phosphorylation sur tyrosine n’est pas impliquée dans cette protection. Finalement, nous avons identifié deux nouvelles protéines qui interagissent avec CDCP1 : l’ITGB4 et l’EphA2

  • Titre traduit

    Metastatic SW620 colon cancer cells are primed for death when detached and can be sensitized to anoikis by the BH3-mimetic ABT-737


  • Résumé

    Tumour progression is the consequence of multiple genotypic and phenotypic alterations. One of these, necessary for the formation of metastasis, is acquisition of a resistance to anoïkis, a form of apoptosis triggered by loss of attachment to the extra-cellular matrix. In order to study anoïkis, we used two isogenic human colon cell lines : SW480 cells derived from the primary tumour and sensitive to anoïkis, and SW620 cells derived from a lymph node metastasis in the same patient which are resistant to anoikis. We found that anoikis signaling in SW480 cells is a form of intrinsic apoptosis thus starting at the mitochondria and under the control of Bcl-2 family proteins. Among the members of this family, the BH3-only proapoptotic protein Bim was the only one that we found to be differentially regulated between the two cell lines: whereas Bim expression augments strongly during the culture in suspension of SW480, it only slightly does so in SW620 cells. Most interestingly, despite this difference, both cell lines turned to be sensisitive to the BH3-mimetic ABT-737 but only when they are in suspension. This shows that, whether or not they a sensitive to anoikis, detached colon cancer cells are “primed for death” and thus that ABT-737 related compounds such as Navitoclax or ABT-199 might have anti-metastatic properties in solid tumours. In the second part of this work, we show that the transmembrane protein CDCP1 (CUB Domain Containing Protein 1) appears be necessary but not sufficient to protect these cells against anoïkis. CDCP1 is a Src substrate but its tyrosine phosphorylation is not involved in this protection. Finally, we have identified two new proteins interacting with CDCP1: ITGB4 and EphA2.


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