Desenvolvimento de Derivados Quinolínicos com Potencial Atividade contra Doenças Infecciosas

par Raoni Schroeder Borges Gonçalves

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Danièle Bonnet-Delpon.

  • Titre traduit

    Développement de nouveaux dérivés quinoliniques dirigés contre les maladies infectieuses.


  • Résumé

    Cette thèse est consacrée à la conception, la synthèse et l'évaluation biologique de différents dérivés quinoliniques en vue de développer de nouveaux médicaments contre les maladies infectieuses, en particulier la tuberculosis (TB) et le paludisme. La première partie de cette étude décrit la synthèse de dérivés de la méfloquine (MFL) et leur évaluation sur Mycobacterium tuberculosis. Une série de 26 composés a été synthétisée par une réaction de condensation entre la MFL et des dérivés d’aldéhyde diversement substitués. Les activités ont été évaluées sur la souche standard de M. tuberculosis H37Rv, qui est sensible aux différents médicaments existants, et sur la souche multirésistante T113 (résistante à trois médicaments de premier choix, l'isoniazide, la rifampicine et l'éthambutol, ainsi qu'à l'ofloxacine, une fluoroquinolone utilisée dans le traitement de second choix). La seconde partie de cette étude concerne la synthèse et l'évaluation pharmacologique des dérivés hybrides contenant un groupement 7-chloro-4-aminoquinoléine, et un dérivé fluoré d’artémisinine dans leurs structures. Nous avons décrit deux séries de dérivés d’artémisinine: le CF3-artésunate, et une seconde série où un acide est introduit en position 16 d’une artémisinine modifiée, dont la fonction cétal a été supprimée. Les produits ont été évaluées in vitro contre la souche de P. falciparum 3D7, sensible à la chloroquine. Toutes les substances ont montré une excellente activité de l'ordre du nM.

  • Titre traduit

    Development of Quinoline Derivatives with Potential Activity against Infectious Diseases


  • Résumé

    The present work describes the design, synthesis and biological evaluation of several substances containing the quinoline nucleus, with potential activity against infectious diseases, with a focus on tuberculosis (TB) and malaria. In the first part of this work, we have been particularly interested in the synthesis of new mefloquine (MFL) derivatives which could help in the development of treatments against the Mycobacterium tuberculosis. A total of 26 new compounds were synthesized from reactions between MFL and a substituted arenealdehyde. The biological activities were evaluated against the standard strain of M. tuberculosis H37Rv, sensitive to the different drugs used in TB treatment and the multi-drug resistant (MDR) strain T113, resistant to three first line drugs (isoniazid, rifampicin and ethambutol) and ofloxacine, a fluoroquinolone used as a second choice treatment. The second part of this work presents the development of new hybrid molecules, containing a 7-chloro-4-aminoquinoline moiety and a CF3-artemisinin moiety. Two series were described, one containing a CF3-artesunate moiety and another one where a carboxylic acid functional group was introduced in position 16 of a modified artemisinin, where the ketal function was suppressed. The final products were assayed in vitro against the Plasmodium falciparum strain 3D7, sensitive to chloroquine. The substances displayed excellent activities, in the nM range.


  • Résumé

    O presente trabalho descreve a concepção, a síntese e a avaliação biológica de diferentes derivados quinolínicos, com potencial atividade contra doenças negligenciadas, tendo como foco principal a tuberculose (TB) e a malária. A primeira parte desse estudo teve como objetivo a síntese de derivados da mefloquina (MFL) que pudessem auxiliar no desenvolvimento de novos tratamentos contra o Mycobacterium tuberculosis. Uma série de 26 compostos foi preparada a partir de uma reação de condensação entre a MFL e arenaldeídos substituídos. Os derivados tiveram sua atividade biológica verificada frente à cepa padrão de M. tuberculosis H37Rv, sensível aos diferentes tuberculostáticos e à cepa multirresistente T113, resistente a três fármacos utilizados no tratamento de primeira escolha (isoniazida, rifampicina e etambutol) e uma fluoroquinolona utilizada no tratamento de segunda escolha, o ofloxacino. A segunda parte desse trabalho visou à síntese e à avaliação biológica de derivados híbridos contendo um grupo 7-cloro-4-aminoquinolina e um grupamento trifluorometil-artemisinina em sua estrutura. Duas séries foram descritas, uma contendo um grupamento CF3-artesunato e a outra contendo um grupamento ácido carboxílico na posição 16 de uma artemisinina modificada, onde a função cetal foi suprimida. Os produtos finais foram testados in vitro contra a cepa de P. falciparum 3D7, susceptível à cloroquina. Todas as substâncias apresentaram uma excelente atividade, na ordem de nM.


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