Etude de l'influence du Système de Sécrétion de Type VII "ESX-5" de Mycobacterium tuberculosis sur l'Immunité Anti-Mycobactérienne

par Fadel Sayes

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Claude Leclerc et de Laleh Majlessi.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Mycobacterium tuberculosis (Mtb), the causative agent of human tuberculosis is responsible for ≈ 9 million new cases of infection and ≈ 1. 4 million deaths per year worldwide. The genome of Mtb encodes five potential type VII secretion systems, ESX-1 to ESX-5, most of which are associated with genes encoding PE/PPE proteins, named after their N-terminal Pro-Glu (PE) or Pro-Pro-Glu (PPE) motifs. Here, we have shown that the ESX-5-associated PE/PPE proteins are highly immunogenic for both CD4+ and CD8+ T cells. Indeed, we describe the strong T cell immunogenicity of the ESX-5-encoded PE/PPE proteins, which share a large panel of cross-reactive CD4+ T epitopes with substantial numbers of their ESX-5-nonassociated PE/PPE homologs. The immunogenicity of these numerous PE/PPE proteins is dependent on their export by a functional EccD5, the predicted trans-membrane channel of the ESX-5 secretion apparatus. The Mtb Δppe25-pe 19 mutant deleted for all ESX-5-associated pe and ppe genes, although highly attenuated in immunocompetent mice, remains able to induce immunity against the ESX-5-associated PE/PPE virulence factors, via cross-reactivity with their numerous homologs, and against the ESX-1 virulence factors ESAT-6/CFP-10. Moreover, the Mtb Δppe25-pe19 strain is as potent as WT Mtb of inducing phenotypic and functional maturation of innate immune cells. The Mtb Δppe25-pel9 strain is strongly protective against pathogenic Mtb infection in mice and represents a potential anti-tuberculosis vaccine candidate.

  • Titre traduit

    Study of the Influence of ESX-5 Type VII Secretion System of Mycobacterium tuberculosis on Anti-Mycobacterial Immunity


  • Résumé

    Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent étiologique de la tuberculose, est chaque année responsable de ≈ 9 millions de nouveaux cas d'infection et ≈ 1,4 millions de décès dans le monde. Le génome de Mtb comporte des régions codant pour 5 systèmes de sécrétion de type VII: ESX-1 à ESX-5. La plupart de ces régions comportent des gènes codant pour des protéines PE/PPE, nommées en raison de leurs motifs caractéristiques Proline-Acide Glutamique (PE) ou Proline-Proline-Acide Glutamique (PPE). Nous avons montré que les protéines PE/PPE associées à ESX-5 sont fortement immunogéniques pour les cellules T CD4+ et T CD8+. La sécrétion, et par conséquent l'immunogénicité, de ces protéines sont fortement contrôlées par le produit du gène eccD5, qui constitue le canal transmembranaire du système ESX-5. Nous avons montré que la souche de Mtb Δppe25-pe19, invalidée pour le segment pe/ppe d'esx-5, présente une virulence très atténuée chez la souris immunocompétente. De plus, nous avons établi que cette atténuation n'est pas due à une interférence avec l'expression des facteurs majeurs de virulence liés au ESX-1: ESAT-6 et CFP-10. Grâce à un canal EccD5 fonctionnel, la souche Δppe25-pel9 est capable d'induire des réponses Thl contre un large panel de protéines PE/PPE non-associées à esx-5, qui par leur forte réactivité croisée, reconnaissent les facteurs de virulence PE/PPE d'esx-5 absents de cette souche. Enfin, nous avons montré la capacité protectrice de la souche Δppe25-pel 9 contre l'infection par Mtb, qui est significativement supérieure à celle du BCG. Par conséquent, nos travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour la mise au point d'un vaccin vivant atténué contre la tuberculose.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (276 p.)
  • Annexes : 580 réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 268
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