Régulation de l'activité d'effecteurs cellulaires de la réponse immunitaire innée par interaction des récepteurs inhibiteurs ILT2 et ILT4 avec la molécule HLA-G

par Jérémy Baudhuin

Thèse de doctorat en Biologie des Cellules Sanguines

Sous la direction de Benoît Favier.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    La subversion ou le dysfonctionnement des processus de tolérance de l'immunité innée peuvent conduire au développement de diverses pathologies. D'une part, en interagissant avec le récepteur inhibiteur ILT2 exprimé à la surface des cellules NK et des lymphocytes T y8, la molécule HLA-G permet aux cellules tumorales l'exprimant d'échapper à l'activité anti-tumorale de ces deux populations. En effet, en perturbant l'organisation de la synapse immunologique, et ce indépendamment des radeaux lipidiques, HLA-G entraîne l'inhibition de l'activité cytotoxique des cellules NK. De plus, elle provoque l'inhibition de la prolifération, de la synthèse d'IFN-y et de la cytotoxicité des lymphocytes T y& D'autre part, l'engagement du récepteur ILT4, autre récepteur connu de HLA-G, à la surface des granulocytes neutrophiles, conduit à une diminution de leur fonction phagocytaire et oxydative induites par le récepteur CD32a. Contenu dans les granules intracytoplasmiques des neutrophiles, ILT4 peut être mobilisé en surface par exocytose en réponse à un stimulus pro-inflammatoire, contribuant ainsi à la régulation de leur activité inflammatoire. L'utilisation d'échantillons de patients atteints de sepsis indique que ce mécanisme de surexpression de ILT4 est perturbé dans un contexte inflammatoire et suggère un impact sur l'activité des neutrophiles au cours de ce syndrome. L'ensemble de ces études nous permet d'envisager les récepteurs ILT2 et ILT4 ainsi que leur ligand HLA-G comme des cibles thérapeutiques dans les traitements de patients atteints de cancers ou comme outils thérapeutiques dans le traitement de pathologies inflammatoires.

  • Titre traduit

    Regulator of innate immune effectors by ILT2 and ILT4 inhibitory receptors upon interaction with HLA-G molecule


  • Résumé

    Disruption or subversion of innate immunity tolerogenic mechanisms can lead to several diseases. On one hand, interaction of ILT2 inhibitory receptor expressed on NK and y8 T cells with HLA-G molecule expressed on tumor cells enable these last to escape from the antitumor activity of these two populations. Indeed, independently from tumor lipid rafts integrity, HLA-G prevents the organisation of NK cells immunological synapse and therefore inhibits their cytolytic activity. Moreover, it induces the inhibition of y5 T cells proliferation, IFN-y synthesis and cytotoxicity. On the other hand, engagement of ILT4, another inhibitory receptor for HLA-G, on neutrophils surface, entails the decrease of both CD32a-dependent phagocytic and oxidative functions. ILT4 is also contained in intracytoplasmic granules and its surface expression can consequently be increased through exocytosis following a pro-inflammatory stimulus. By this way, exocytosis contributes to the regulation of neutrophil activity. The use of sepsis patients' samples indicates that ILT4 up-regulation is disrupted in an inflammatory context and suggests an impact on neutrophils activity in this syndrome. Overall, these studies enable us to propose HLA-G and its receptors ILT2 and ILT4 as new therapeutic targets to optimize immunotherapy treatments for cancer patients or as therapeutic tools in the treatment of inflammatory disorders.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([275] f.)
  • Annexes : 522 Réf.

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  • Cote : TS (2013) 207
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