Implication de la phosphoprotéine et de la protéine de matrice des lyssavirus dans l'immunité innée et dans l'efficacité du complexe de réplication

par Florence Rossi

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Hervé Bourhy.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les virus ont développé des mécanismes d'échappement à la réponse immunitaire innée de l'hôte pour se répliquer correctement et infecter de nouvelles cibles. Les protéines P et M des lyssavirus sont impliquées à la fois dans l'inhibition de la réponse de type interféron et dans la régulation de l'apoptose cellulaire. La P est impliquée dans l'inhibition de la réponse antivirale médiée par l'IFN. Nous avons montré dans ce travail que le mécanisme d'échappement à cette réponse est conservé au sein du genre Lyssavirus et fait intervenir deux résidus de la P, situés dans la poche hydrophobe de son extrémité C-terminale qui interagissent avec la forme phosphorylée de STAT1. La M est quant à elle impliquée dans la pathogénie des lyssavirus via la régulation de mécanismes d'apoptose. Les régions de cette protéine essentielles au déclenchement des voies de mort cellulaire n'étaient pas encore clairement définies. Dans ce travail, nous avons comparé les propriétés d'induction de l'apoptose et de la nécrose par la M de MOKV à celle du virus THA. Nous avons cartographié les zones minimales de la M impliquées et nous avons ainsi défini des résidus clés pour chacune de ces activités. Enfin, la P est un partenaire majeur du complexe de réplication des lyssavirus interagissant de ce fait avec les protéines N et L. Grâce à des techniques de génétique inverse, nous avons ainsi pu mettre en évidence que les résidus K212, Y213, R260 et Y294 sont impliqués dans l'interaction de la P avec les N et L et affectent la transcription et/ou la réplication du virus, en modifiant les zones d'interaction avec la N.

  • Titre traduit

    Involvement of the phosphoprotein and matrix proteins of lyssavirus in innate immunity and in efficacy of the replication complex


  • Résumé

    Viruses have evolved mechanisms to escape the innate immune response of the host in order to replicate properly and infect new targets. P and M viral proteins of lyssaviruses are thereby involved in both inhibition of the response to IFN, but also in the regulation of apoptosis. P is involved in lyssavirus inhibition of the antiviral response mediated by IFN. We have shown in this work that this mechanism is conserved within the genus Lyssavirus and involves two residues, located in the hydrophobic pocket in the C-terminal part of the P protein interacting with the phosphorylated form of STAT1. M is itself involved in the pathogenesis of lyssavirus via regulating mechanisms of apoptosis. Regions of the protein essential for triggering cell death pathways were not clearly defined. We have, in this work, compared the induction of apoptosis and necrosis properties mediated by the M of MOKV and THA virus. We mapped the minimal areas of the M involved in the TRAIL-dependent extrinsic pathway and the destruction of mitochondrial integrity via inhibition of CcO. We have identified 2 key residues for each of these activities. Finally, we have investigated the role of the P as a major partner of the replication complex of lyssavirus interacting with N and L proteins. Using reverse genetics tools, we demonstrated that residues K212, Y213, Y294 and R260 are involved in the interaction of P with N and L and affect transcription and / or replication of the virus. Changing these residues could cause major conformational changes in the structure of the P protein and modify the interaction with the N.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([324] p.)
  • Annexes : 413 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 178
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