Evaluation et optimisation de protocoles dans les modèles non linéaires à effets mixtes : application aux études pharmacocinétiques réalisées dans le cadre du développement pédiatrique de nouveaux médicaments

par Cyrielle Dumont

Thèse de doctorat en Santé publique. Épidémiologie et sciences de l'information biomédicale

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'évaluation de nouveaux médicaments chez l'enfant suscite des questions d'ordre pratique, éthique et méthodologique. Le nombre de prélèvements étant très limité chez l'enfant, il est crucial d'optimiser les protocoles des essais cliniques pharmacocinétiques (PK). Des approches basées sur la matrice d'information de Fisher sont utilisées pour l'optimisation de protocoles et nécessitent de l'informaiton a priori. A partir de données pédiatriques, simulées avec le logiciel SIMCYP, nous avons planifié une étude PK avec la fonction PFIM de R. Pour l'optimisation du protocole, la limite de quantification des concentrations n'a pas été prise en compte. Cependant, pour l'évaluation finale du protocole proposé, nous avons développé une approche pour déterminer l'impact des données sous la limite de quantification sur le protocole. La planification de cette étude nous a ensuite conduit à prendre en compte la covariance entre les effets aléatoires pour la matrice d'information de Fisher dans PFIM. Nous avons également étudié l'impact de la covariance sur les erreurs d'estimation, la quantité d'information et les protocoles optimaux. D'autre part, nous nous sommes intéressés aux protocoles adaptatifs qui permettent une flexibilité au cours de l'étude et rendent cette dernière plus efficace. Nous avons étudié l'impact des protocoles en deux étapes sur la précision d'estimation des paramètres quand les vrais paramètres sont différents de ceux a priori. Enfin nous avons étudié l'influence du ratio des tailles d'échantillons entre les deux étapes d'un protocole adaptatif. En conclusion, ce travail présente des méthodologies spécifiques pour le développement de médicaments chez l'enfant.


  • Résumé

    Evaluation of new drugs in children arouses questions of pratical, ethical and methodological orders. The number of sampling times being very limited in children, it is fundamental to optimize designs of pharmacokinetic clinical trials. Approaches based on the Fisher information matrix are used to optimize designs and need a priori information. From paediatric data, simulated with the software SIMCYP, we designed a pharmacokinetic study with the function PFIM in R. For the optimized design, the limit of quantification of concentrations was not taken into account. However, for the final evaluation of the proposed design, we have developed an approach to determine the impact of data below the limit of quantification on design. The design of this study required to consider covariance between random effects for the Fisher information matrix in PFIM. We also studied the impact of covariance between random effects on standard errors, amount of information and optimal designs. On the other hand, we are interested in adaptive designs, which provide some flexibility during the study and make it more efficient. We studied the impact of two-stage designs on the precision of parameter estimation when the true parameters are different from the a priori ones. Finally, we studied the influence of the ratio of the sample sizes between the two stages of an adaptive design. To conclude, this work underlines specific methodologies required for drug development in children.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (125 p.)
  • Annexes : 96 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 174
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