Genetic risk factors for cutaneous melanoma : a work focusing on genes implicated in skin pigmentation and Parkinson's disease

par Hui-Han Hu

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Nadem Soufir.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Facteurs de risque du mélanome cutané : un travail focalisé sur les gènes impliqués dans la pigmentation de la peau et la maladie de Parkinson


  • Résumé

    Le mélanome étant une maladie multifactorielle, une partie de ce travail a été de faire une synthèse des principaux facteurs de risque incluant les facteurs environnementaux, phénotypiques, et génétiques. Les facteurs génétiques, selon l'importance de la susceptibilité qu'ils confèrent, sont classés en gènes à haut risque de forte pénétrance (CDKN2A, CDK4, et BAP1), facteurs génétiques conférant un risque intermédiaire (MCI/? et MITF), et allèles de faible pénétrance (TYR, ASIP, et etc. )- De plus, nous avons résumé les études démontrant une association épidémiologique entre maladie de Parkinson et mélanome. Les études de certains gènes de pigmentation nous ont permis de confirmer l'implication de variants fréquents dans la prédisposition au mélanome et d'identifier de nombreux variants rares dans les gènes TYR, MC1R et KIT associés au risque de mélanome dans une population française, ainsi que dans d'autres populations d'Europe du sud (espagnole et italienne). Nous démontrons une piste génétique commune entre maladie de Parkinson et mélanome. L'inactivation constitutionnelle d'un gène de susceptibilité à la* maladie de Parkinson, PARK2, augmentait significativement le risque de mélanome. Une inactivation de PARK2 était présente dans plus de 50% des lignées de mélanomes ou de mélanomes primitifs. Enfin, la transfection du cDNA de PARK2 dans plusieurs lignées de mélanomes entraînaient une diminution importante de la prolifération cellulaire. En conclusion, ces résultats peuvent aider à identifier les sujets à haut risque de mélanome, qui devraient faire l'objet d'une surveillance dermatologique renforcées, permettant d'améliorer le dépistage du mélanome.


  • Résumé

    As melanoma is a multifactorial disease, a part of this work was to list out the major risk factors including environmental, phenotypic, and genetic factors. Genetic factors, according to the force of susceptibility they confer, are classified as high-risk genes with high penetrance (CDKN2A, CDK4, and BAP1), intermediate genetic risk factors (MC1R and MITF), and low penetrance alleles (TYR, ASIP, and etc. ). In addition, we summarized the epidemiological studies showing an association between Parkinson's disease and melanoma. The studies of some pigmentation genes confirmed the involvement of common genetic variants in predisposition to melanoma and identified many rare variants in thé TYR, MC1R, and KIT gene in a large French population, as well as other populations from southern Europe (Spain and Italy). We demonstrate a common genetic pathway between Parkinson's disease and melanoma. Germline inactivation of a susceptibility gene to Parkinson's disease, PARK2, significantly increased the risk of melanoma. Inactivation of PARK2 was present in more than 50% of melanoma cell lines or primary tumors. Finally, transfection of PARK2 cDNA in several melanoma cell lines resulted in a significant decrease in cell proliferation. In conclusion these results may help to identify patients at high risk of melanoma, who should be provided by a reinforced dermatological surveillance to improve and better target screening for melanoma.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (338 p.)
  • Annexes : 555 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 142
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