Regulation of p21CDKN1A in the endoplasmic reticulum stress response : mechanism, function and implications

par Coraline Mlynarczyk

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Robin Fåhraeus.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Régulation de p21CDKN1A dans la réponse au stress du réticulum endoplasmique : mécanisme, fonction et conséquences


  • Résumé

    Dans les tumeurs solides, un apport réduit en nutriments et oxygène génère un stress au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Nous avons précédemment montré que la réponse physiologique déclenchée (UPR) induit p53/47, une protéine isoforme de p53. P53/47 provoque un arrêt du cycle cellulaire en G2, via 14-3-3 sigma, pour rétablir l'homéostasie du RE. Ceci contraste avec le blocage en Gl par p21 qui est activé par p53 suite à un dommage de F ADN. La majorité des traitements contre le cancer étant basée sur l'utilisation d'agents génotoxiques, nous avons cherché à comprendre comment un stress du RE pouvait influencer la réponse à un dommage de l'ADN. Il apparaît que l'expression de p21 est réduite en conditions de stress du RE. Cet effet est dominant par rapport à l'induction de p21 lorsque l'ADN est endommagé, aboutissant à une augmentation de la mort cellulaire par apoptose. La suppression de p21 implique l'action coordonnée de p53 et p53/47 à un niveau transcriptionnel et traductionnel. S'il est présent, p21 empêche l'arrêt en G2, en induisant la dégradation protéasomique de 14-3-3 sigma, via l'enzyme ubiquitine ligase COP1. En conséquence, ce travail i) décrit la façon dont p53 contrôle l'équilibre entre les phases Gl et G2 du cycle cellulaire en fonction du stress ; ii) dévoile un nouveau mécanisme permettant à p53 de réguler l'expression de ses gènes cibles ; iii) révèle une fonction pro-proliférative de p21 dont la suppression est essentielle dans la réponse au stress du RE and iv) détermine des conditions présentes dans les cellules tumorales qui peuvent être utilisées pout renforcer l'effet cytotoxique de molécules anticancéreuses utilisées en clinique.


  • Résumé

    Stress to the endoplasmic reticulum (ER) occurs during nutrient or oxygen limitation as can be found in solid tumors and is characterized by an accumulation of misfolded proteins in the ER lumen. We have previously shown that the resulting unfolded protein response (UPR) induces the p53 isoform p53/47 and a subsequent 14-3-3 sigma-mediated G2 arrest that helps to restore ER homeostasis. This contrasts with the p21coKNiA-dependent Gl arrest caused by p53 following DNA damage. A large proportion of anticancer therapies are based on genotoxic agents and we sought to determine how ER stress affects the p53-mediated response to DNA damage. It appeared that the UPR down regulates expression of p21 in a p53-dependent manner and prevents p21 induction by DNA damage, resulting in increased apoptosis. P53/47 impedes p21 promoter transactivation by p53 and the coordinated activity of both isoforms represses de novo p21 protein synthesis, via codons 76 to 164 of the p21 mRNA. It is further demonstrated that p21, if not suppressed, prevents ER stress-induced G2 arrest via directing 14-3-3 sigma degradation by the E3 ubiquitin ligase COP1. Therefore, this work i) illustrates how p53 controls an intrinsic balance between the Gl and G2 checkpoints in response to different stress signals; ii) uncovers a novel level at which p53 can regulate expression of its target genes; iii) reveals a pro-proliferative role for p21, whose suppression is essential during ER stress and iv) identifies conditions displayed by solid tumor cells that may be used to potentiate the cytotoxicity of existing anticancer drugs.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (280 f.)
  • Annexes : 548 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 128
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.