Contributions monogéniques dans le diabète insulino-dépendant au Liban

par May Sanyoura

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Cécile Julier.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le diabète, caractérisé par une concentration de glucose circulant élevée, est une maladie multifactorielle qui implique des facteurs génétiques et environnementaux. Le but de ce doctorat est d'identifier les gènes responsables de formes monogéniques du diabète insulino-dépendant (DID) dans la population libanaise, fortement consanguine. A l'aide d'une étude génétique familiale, nous avons identifié une liaison génétique proche du gène WFS1, responsable du syndrome de Wolfram (WPS). Nous avons identifié une mutation WFS1LIB, associée à un délai dans l'apparition d'une Atrophie Optique (AO). Nos résultats suggèrent qu'un variant commun localisé dans la région 5' régulatrice du gène WFS1 est associé au délai du AO et diminue l'expression du gène WFS1. Nous avons également réalisé une étude de liaison génétique après exclusion des familles atteinte du gène WFS1. Ainsi, nous avons mis en évidence une liaison génétique sur le chromosome 11. Nous avons identifié 3 mutations potentielles et réalisé une sous-expression du gène par siRNA sur des ilôts de Langherans, INS-1E, et des cellules ß purifiées. Les résultats montrent que le déficit d'expression du gène résulte de l'accroissement de mort cellulaire et la diminution de l'expression d'insuline. Le dernier projet concerne l'étude génétique d'un patient libanais initialement diagnostiqué comme atteint du Syndrome de Wolfram. Nous avons étudié le gène ALMSl, responsable du Syndrome d'Alström pour lequel nous avons identifié une nouvelle mutation. En conclusion, les formes monogéniques de diabète représentent une part importante des cas de DID particulièrement dans les populations fortement consanguines telles que le Liban.

  • Titre traduit

    Monogenic determinants of juvenile onsets diabets in Lebanon


  • Résumé

    Diabetes mellitus represents a heterogeneous group of metabolic disorders characterized by sustained high blood glucose concentrations. Disease etiology is still poorly understood but involves both genetic and environmental factors. The main aim of this thesis was to identify and study genes responsible for monogenic forms of juvenile-onset insulin-dependent diabetes (JOD) in the Lebanese population. Due to the high rate of consanguinity and intra-population endogamy, the Lebanese population is particularly well suited to address the question of the responsibility of monogenic contribution to JOD. Using a family-based genetic study, we identified evidence of linkage near the WFS1 gene, responsible for Wolfram syndrome. We identified one frameshift mutation, the WFS1LIB mutation, which was associated with a delayed onset of optic atrophy (OA). The delayed onset of OA in WFS1LIB homozygous patients was family dependent and suggested the role of a modifier variant. Our results suggest that one common variant located in the 5' regulatory region of the WFS1 gene is associated with delayed onset of OA and decreased expression of WFSL After excluding ail genetically explained families, we identified evidence of linkage on chromosome 11. We selected the most plausible candidate gene and identified 3 mutations. We then used a siRNA-mediated knockdown approach in dispersed islets, INS-1E, and purified bêta cells and showed that gene deficiency resulted in increased cell death and decreased insulin expression. The last study concerns the genetic investigation of a diabetic Lebanese patient initially diagnosed as Wolfram Syndrome. Using linkage study and sequencing, we selected ALMS1, responsible for Alström Syndrome, in which we identified a novel splice mutation. In conclusion, monogenic forms of diabetes are likely to represent a significant subset of JOD cases, generally diagnosed as T1D, particularly in highly consanguineous populations such as Lebanon.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (311 f.)
  • Notes : Thèse confidentielle
  • Annexes : 696 réf.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS (2013) 112
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