FOXL2 et ses co-facteurs dans la fonction ovairienne

par Adrien Georges

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Reiner A. Veitia.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .


  • Résumé

    FOXL2 est un facteur de transcription central dans la différenciation et la fonction des cellules d< la granulosa. Plusieurs études transcriptomiques montrent qu'il régule un grand nombre de gènes impliqués dans des processus cellulaires variés, et une mutation somatique spécifique de FOXL2 (p. C134W) est retrouvée dans la quasi-totalité des tumeurs à cellules de la granulosa de type adulte. Nous avons montré que FOXL2 est régulé par le biais de modifications post-traductionnelles, et que son recrutement dans des corps nucléaires à PML, modulé par son état de SUMOylation, était nécessaire à sa fonction. Nous avons identifié 11 nouvelles protéines interagissant avec FOXL2 et nous avons observé que FOXL2 et certains de ses partenaires pouvaient activer l'apoptose en synergie, alors que le mutant pro-oncogénique de FOXL2 en était incapable. De nombreux partenaires de FOXL2 appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires. Nous avons donc voulu vérifier si FOXL2 pouvait jouer un rôle général dans la détermination des cibles régulées par les récepteurs nucléaires, notamment les récepteurs aux œstrogènes et aux androgènes. Nous avons observé que FOXL2 était nécessaire à la régulation par NR2C1, ESR1, ESR2 et AR de plus de la moitié de leurs cibles transcriptionnelles, alors qu'il a peu d'influence sur les cibles régulées par NR5A1. De plus, nous avons observé que FOXL2 était nécessaire à l'induction de nombreux gènes par les oestrogènes, et que FOXL2 et ESR1 reconnaissaient une proportion importante de cibles génomiques communes. En résumé, FOXL2 apparaît comme un régulateur majeur de la réponse aux signaux pro-apoptotiques et aux stéroïdes dans les cellules de la granulosa.


  • Résumé

    FOXL2 is a central transcription factor in granulosa cells differenciation and function. Several transcriptomic studies have shown that it regulates a great number of genes involved in various cellular processes, and a single specific somatic mutation of FOXL2 (p. C134W) is found in virtually ail adult-type granulosa cell tumors of the ovary. We have found that FOXL2 is highly regulated through post-translational modification and that its SUMOylation-dependent recruitment to PML Nuclear Bodies is required for its function. We identified 11 new proteins interacting with FOXL2, and we observed that FOXL2 and some of its partners could synergistically induce apoptosis. The pro-oncogenic mutation of FOXL2, however, induces a loss of FOXL2 ability to synergize with pro-apoptotic partners. A large part of FOXL2 partners are proteins belonging to the nuclear receptor family of transcription factors. We therefore tried to determine whether FOXL2 could play a general role in determining nuclear receptor transcriptional targets. We observed that FOXL2 was required for NR2C1, ESR1, ESR2 and AR regulation of more than half of their targets, whereas it was rather unnecessary for NR5A1 to regulate its targets. We observed in addition that FOXL2 was necessary for the induction by estrogen of many genes, and that FOXL2 and ESR1 were co-recruited to a number of genomic sites. In total, FOXL2 appears as a major regulator of steroid signaling as well as pro-apoptotic signaling in granulosa cells.

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  • Détails : 1 vol. (302 p.)
  • Annexes : 394 réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2013) 036
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