Architecture clonale des leucémies myélomonocytaires chroniques

par Raphaël Itzykson

Thèse de doctorat en Hématologie et oncologie

Sous la direction de Éric Solary.

Soutenue en 2013

à Paris 7 .

mots clés

• Leucémie myélomonocytaire chronique
• Mutation
• Régulation de l'expression des gènes dans la leucémie

Résumé

La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une hémopathie clonale rare du sujet âgé, de pronostic péjoratif. Elle associe une hyperplasie myélomonocytaire et des cytopénies. Outres les mutations affectant la voie Ras des mutations récurrentes dans de nombreux gènes, codant notamment pour des régulateurs épigénétiques (TET2 ASXL1) et des facteurs d'épissage (SRSF2) y ont été rapportées au cours des dernières années. Nous avons décrit les anomalies génétiques récurrentes dans une cohorte de 312 LMMC et leurs conséquence: phénotypiques. Les mutations des gènes TET2, ASXL1 et SRSF2 sont les plus fréquentes. Un score pronostique a été établi, mettant en évidence le rôle pronostique péjoratif des mutations d'ASXLL L'architecture du clone leucémique est caractérisée par une dominance clonale précoce au cours de la différenciation, dès le stade de cellule souche CD34+/CD38-/CD90+. Chez la plupart des patients, les mutations sont acquises de façon successive dans un même clone. L'ordre d'acquisition est stérérotypé : les mutations de TET2 (± SRSF2), ou d'ASXLl, précèdent souvent le; mutations de la voie Ras. Une architecture clonale complexe peut être observée à la suite de recombinaisons mitotiques La dominance clonale précoce, notamment des mutations de TET2, peut entraîner un biais de différenciation en faveur des lignées granulomonocytaires, tandis qu'une réponse aberrante des progéniteurs myéloïdes au GMCSF induite par une mutation de la voie Ras aggrave l'hyperplasie myélomonocytaire chez 40% des patients. Ces travaux conduisent à proposer un modèle de physiopathologie de la LMMC liant architecture du clone et présentation phénotypique.

Titre traduit

Clonal architecture of chronic myelomonocytic leukemia

Résumé

Clironic Myelomonocytic Leukemia (CMML) is a rare clonal disorder of the elderly with poor prognosis. CMML is defined by myelomonocytic hyperplasia contrasting with cytopenias. In addition to mutations in the Ras pathway, recurrent mutations in genes encoding epigenetic regulators (TET2, ASXL1) and splicing factors (SRSF2) have been reported in recent years. We have described recurrent genetic abnormalities in a cohort of 312 CMML patients and their phenotypic consequences. Mutations in the TET2, ASXL1 and SRSF2 genes are the most frequent. A prognostic score including clinical and genetic variables has been established. It highlights the poor prognostic value of ASXL1 mutations. The architecture of the leukemic clone was studied by genotyping colonies of hematopoietic progenitors grown in liquid medium. CMML is characterized by early clonal dominance during hematopoietic differentiation, at the CD34+/CD38-/CD90+ hematopoietic stem cell stage. In most cases, mutations are acquired sequentially in a single clone. The order of acquisition is stereotyped; with TET2 (± SRSF2), orASXLl mutations often preceding mutations in the Ras pathway. Complex clonal architectures can result from mitotic recombinations, generating minor subclones. Early clonal dominance, notably ofTET2 mutations, may cause an expansion of common myeloid and multipotent progenitors and skew their differentiation towards granulomonocytic lineages, while aberrant response of myeloid progenitors to GM-CSF induced by mutation in the Ras pathway worsen myelomonocytic hyperplasia in 40% of patients. These studies lead to propose a model for CMML pathophysiology linking clonal architecture and phenotypic presentation.