Etude moléculaire du complexe de signalisation de l'interleukine-7 régulant l'homéostasie et l'activation des lymphocytes T CD4 humains

par Blanche Tamarit

Thèse de doctorat en Biochimie et Biologie Moléculaire

Sous la direction de Thierry Rose.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .


  • Résumé

    L'interleukine-7 (IL-7) est le principal régulateur de l'homéostasie des lymphocytes T CD4 aux niveaux central et périphérique. Lors de l'activation par l'IL-7, plusieurs voies, principalement Jak/STAT, PI3K/Akt et MAPK, induisent l'expression de gènes impliqués dans la différenciation des cellules T, l'activation et la prolifération. Nous avons observé par microscopie optique et électronique et démontré par des approches biochimiques dans des lymphocytes T CD4 humains primaires que l'IL-7 induit en quelques minutes la migration de son récepteur dans 300 microdomaines membranaires, initie son ancrage dans le cortex d'actine sous-membranaire qui organise l'assemblage du complexe de signalisation ou signalosome, au récepteur de l'IL-7 et induit la formation de 300 microtubules radiaux transitoires qui relient les récepteurs aux noyaux pendant 10 à 15 min. Dans la voie Jak/STAT l'IL-7 induit l'autophosphorylation des kinases Janus, Jak1 et Jak3 qui phosphorylent les facteurs de transcription STAT5. Des kinésines transportent les STAT5 (retrograde) et les phospho-STAT5 (antérograde) le long des microtubules radiaux entre les récepteurs membranaires et les nucléopores. La translocation nucléaire est l'étape limitante. Chez les patients infectés par le VIH, nous avons montré que la signalisation de l'IL-7 est altérée dans les cellules T contribuant à la lymphopénie et l'immunodéficience observées dans la phase chronique après infection par le VIH: la phosphorylation de STAT5 est lente et faible, il n'y a pas de formation de microtubules radiaux, phospho-STAT5 ne diffuse pas dans le noyau. Notre travail suggère de nouvelles pistes de diagnostic ou thérapeutiques ciblant les causes moléculaires de l'altération des réponses à l'IL-7 associées à des syndromes d'immunodéficience

  • Titre traduit

    Molecular study of the interleukin-7 signaling complex regulating the human CD4 T lymphocytes homeostasis and activation


  • Résumé

    Interleukin-7 (IL-7) is the main regulator of CD4 T lymphocyte homeostasis at both central and peripheral levels. Upon activation by IL-7, several pathways, mainly Jak/STAT, PI3K/Akt and MAPK, induce the expression of genes involved in T-cell differentiation, activation and proliferation. We have observed using optical and electronic microscopy and shown by biochemical approaches in human primary CD4 T lymphocytes that IL-7 induces in few minutes the migration of its receptor into 300 membrane microdomains, initiates its anchoring to the submembrane actin cortex that scaffolds the assembly of the IL-7 receptor signalling complex -the signalosome-, and induces the formation of 300 transient radial microtubules bridging the receptor to the nucleus for 10-15 min. In the Jak/STAT pathway, IL-7 induces the phosphorylation of the Janus kinases Jak1 and Jak3 and the transcription factors STAT5. Kinesins drive along radial microtubules STAT5 (retrograde) and phospho-STAT5 (anterograde) between membrane-embedded receptors to nucleopores. This gating step is the bottleneck of signalling. In HIV-infected patients, we have shown that IL-7 signalling is altered in T-cells and contributes to lymphopenia and immunodeficiency associated with the chronic phase after HIV-infection: STAT5 phosphorylation is slow and low, there is no formation of radial microtubules, phospho-STAT5 is not translocated into the nucleus. Our work draws guidelines to modulate the IL-7-responses in ongoing immunotherapy trials, to identify new drug targets among microdomain and cytoskeleton regulators, and to diagnose some of the molecular causes of altered res responses to IL-7 associated to immunodeficiency syndromes

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([216] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 145-161. 247 réf. bibliogr. index

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  • Cote : T Paris 6 2013 757
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