Etudes sur le mécanisme d’action des ferrocifènes et analogues

par Marie-Aude Richard

Thèse de doctorat en Chimie Bioorganométallique

Sous la direction de Siden Top et de Gérard Jaouen.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .


  • Résumé

    Les ferrocifènes forment une famille d’hybrides organométalliques comportant une antenne redox ferrocénique avec un grand potentiel dans la lutte contre les cancers encore incurables. Ces entités sont considérées comme des prodrogues, s’oxydant notamment en quinones méthides (QMs). Le travail présenté dans ce manuscrit a consisté tout d’abord à poursuivre les études concernant le métabolisme des ferrocifènes, au moyen d’incubations microsomales suivies d’analyses HPLC MS-MS complétées par la synthèse d’authentiques chimiques. La réactivité des QMs avec des nucléophiles, dont des thiols pertinents d’un point de vue biologique, a ensuite été mise en évidence et plusieurs adduits de Michael 1-8 ont été synthétisés et caractérisés. Des études structure-activité, avec des tests d’activité antiproliférative sur la lignée de cellules de cancer du sein hormono-indépendante MDA-MB-231, ont enfin permis la découverte de deux nouvelles familles de ferrocifènes, dont les métabolites actifs sont différents des QMs classiques. Ces divers résultats ont permis une progression dans la compréhension du mécanisme d’action des ferrocifènes.

  • Titre traduit

    Further studies about the mechanism of action of ferrocifen an analogd


  • Résumé

    Members of the ferrocifen family are highly cytostatic on hormone-independent breast cancer cells (MDA-MB-231). In addition, ferrocenyl quinone methides (QMs) are formed in the presence of CYP450 or by chemical oxidation by silver oxide. We have hypothesized that these QMs are the active metabolites. The next step of our research was further exploration of metabolites of the ferrocifen family. The study of the reactivity of ferrocenyl QMs was also conducted. QMs are electrophilic compounds: they can undergo Michael addition reactions, notably with biological thiols, to form 1-8 adducts. We have synthesized and fully characterized several of them. We also discovered that the active metabolites of two new ferrocifen families were not the classical QM. These chemical results are in accordance with the biological assays and led us to a better understanding of the mechanism of action of ferrocifens.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([169] p.)
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres. Index. Fiche memento détachée.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Accessible pour le PEB
  • Cote : T PARIS 6 2013 560
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