Polycomb repressive complex 2 and jarid2 in the establishment of repressive chromatin state

par Serena Sanulli

Thèse de doctorat en Génétique. Génomique

Sous la direction de Raphaël Margueron.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .

  • Titre traduit

    Rôle du Polycomb Repressive Complex 2 et Jarid2 dans l'établissement de l'état réprimé de la chromatine


  • Résumé

    RC2 contribue au maintien de la répression transcriptionnelle au cours du développement par la di- et tri- méthylation de H3K27. PRC2 est nécessaire à de nombreux processus biologiques tels que le renouvellement et différenciation des cellules souches et le maintien de l’identité cellulaire. Malgré de nombreuses recherches, les mécanismes qui régulent la dynamique du recrutement de PRC2 à la chromatine sont peu compris. Des études récentes ont montré que Jarid2 est un cofacteur de PRC2 qui régulerait son ciblage à la chromatine. Pendant ma thèse, je me suis concentrée sur l’étude des mécanismes moléculaires de régulation du recrutement de PRC2 dépendents de Jarid2. J’ai montré que Jarid2 est méthylé par PRC2 et que cette méthylation stimule l’activité enzymatique de PRC2. Des expériences in vitro et in vivo ont permis de montrer que la méthylation de Jarid2 est impliquée dans la relocalisation de PRC2 à de nouvelles régions du génome, initialisant l’activité enzymatique de PRC2. J’ai également contribué à la caractérisation d’une nouvelle protéine contenant un domaine SET codée par la bactérie L. Pneumophila. Cette protéine, qui est secrétée par la bactérie lors de l’infection, modifie la chromatine des cellules hôtes en méthylant H3K14, une modification normalement absente de la chromatine des cellules hôtes. En empêchant l’acétylation de H3K14, cette modification induirait une répression transcriptionnelle globale afin de limiter les défenses de la cellule hôte. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives sur les mécanismes de régulation et la fonction des enzymes méthyltransférases lors du développement et aussi en réponse aux infections cellulaires.


  • Résumé

    Polycomb Repressive complex 2 (PRC2) contributes to the maintenance of epigenetic silencing established during development through the di- and trimethylation of H3K27. PRC2 complex is crucial for several biological processes, including stem cell self-renewal and differentiation, and maintenance of cell identity. Despite intensive research, the mechanisms that dynamically regulate PRC2 recruitment to the chromatin are still poorly understood. Recent studies identified Jarid2 as a cofactor of PRC2 and proposed this protein as a regulator of PRC2 targeting. During my PhD, I focused on the molecular mechanisms responsible for PRC2 chromatin targeting mediated by Jarid2 cofactor. I demonstrated that Jarid2 is methylated by PRC2 and that its methylation stimulates PRC2 enzymatic activity. Biochemical and in vivo approaches revealed that Jarid2 methylation acts during the de novo targeting of PRC2 complex to prime PRC2 activity and ensure the establishment of H3K27me3 at new genomic sites. I also contributed to the characterization of a novel SET-domain containing protein encoded by the bacteria L. Pneumophila. This protein, secreted by the bacteria after cellular infection, is targeted to the host chromatin to induce a unique modification, H3K14me. This mark, normally not present in mammalian host cells, prevents H3K14 acetylation and causes global transcriptional repression to circumvent cellular defense. These findings provided new perspectives about the regulation and function of histone-methyltransferase proteins during development and cell fate decision, as well as during cellular infections.

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  • Détails : 1 vol. (187 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.156-187. Index

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