To the origins of vertebrate antiviral immunity : imaging host-virus interactions in the zebrafish

par Nuno Miguel Ribeiro Palha

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Jean-Pierre Levraud.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .

  • Titre traduit

    ˜Aux œorigines de l'immunité antivirale des vertébrés : imagerie des interactions hôte-virus chez le danio zébré


  • Résumé

    L’objectif principal de ce travail a été de mieux comprendre la réponse immunitaire antivirale innée du poisson zèbre (Danio rerio). Unique parmi tous les modèles de recherche vertébrés, la larve de ce poisson rend possible l’imagerie in vivo non invasive des infections au niveau de l’organisme entier. Nous avons développé et caractérisé deux modèles d’infection virale complémentaires chez la larve du poisson zèbre : l’une est fatale pour les animaux infectés, l’autre induit une réponse interféron (IFN) protectrice. Le premier modèle se base sur l’utilisation du virus de la nécrose hématopoïétique infectieuse (IHNV), un rhabdovirus qui entraîne d’importantes pertes en aquaculture. Nous avons démontré que les cellules endothéliales étaient les premières cibles de ce virus, ce qui explique les hémorragies qui en découlent. Par ailleurs, nous avons identifié le moment critique où la pathogenèse virale devient irréversible. Cet évènement a lieu avant le déclenchement de la réponse immunitaire. La mise au point d’un nouveau modèle d'infection par un virus Chikungunya (CHIKV) fluorescent a quant à lui permis de suivre en temps réel l’infection. Nous avons quantifié l’apparition et la mort des cellules infectées, ce qui a montré que leur survie varie en fonction de leur type cellulaire. Cela explique que le virus soit seulement détecté dans le parenchyme du cerveau aux états les plus tardifs de l’infection. Étonnamment, les neutrophiles sont une source principale d’interféron et ont un rôle protecteur contre l’infection. Nos résultats démontrent également un rôle crucial de la détection cytoplasmique de CHIKV et suggèrent une redondance des deux groupes d’IFNs de type I présents chez le poisson zèbre dans le contrôle de cette infection. Dans l'ensemble, cette étude approfondit significativement la connaissance sur les réponses antivirales du poisson zèbre. Elle fournit des informations clés pour l’utilisation future de ce modèle pour cribler et caractériser respectivement des molécules et des gènes antiviraux.


  • Résumé

    The aim of this thesis was to further understand the core vertebrate innate antiviral immune response through analysis of viral infections in the zebrafish (Danio rerio) system. Unique among all vertebrate models, the zebrafish larva renders possible non-invasive imaging of infections at the whole organism level. We have developed and characterized two complementary viral infection models in the zebrafish larva: one with a virus that invariably kills infected fish, and another where the virus elicits a potent, protective host interferon (IFN) response. The first model is the zebrafish infection with the important aquaculture rhabdovirus IHNV (Infectious Hematopoietic Necrosis Virus). We found that endothelial cells were the first targets of this virus, explaining the consequent ensuing hemorrhages. We identified the critical moment when pathogenesis becomes irreversible, which happens long before the onset of the immune response. The second is a new CHIKV (Chikungunya virus) infection model. Time-lapse imaging analysis of the kinetics of appearance and death of infected cells revealed organ-specific differences in CHIKV-infected cell survival, a feature responsible for later restriction of the virus to the brain parenchyma. Surprisingly, we identified neutrophils as a key cell population producing IFN and controlling the infection in zebrafish. Our results also support a crucial role for cytoplasmic virus sensing pathways and show redundancy of zebrafish group I and group II type I IFNs in CHIKV infection control. Overall, this study provides significant insight into zebrafish innate antiviral responses and provides key information for the future use of zebrafish as a new model to screen for and characterize antiviral genes and drugs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (310 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.231-268. Index

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