Rôle des structures lymphoïdes tertiaires dans le recrutement et l'activation des lymphocytes T et valeur pronostique associée dans le cancer pulmonaire humain

par Jérémy Goc

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Marie-Caroline Dieu-Nosjean.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le rôle majeur du système immunitaire dans le contrôle des tumeurs est aujourd’hui clairement établi et l’impact pronostique favorable des lymphocytes T (LT) intratumoraux a été démontré dans la majorité des cancers humains. Néanmoins, les mécanismes gouvernant leur recrutement et leur activation au sein des tumeurs demeurent mal compris. Le paradigme actuel veut que la réponse immunitaire anti-tumorale soit initiée à distance de la tumeur, dans les organes lymphoïdes secondaires (SLO). Au sein des tumeurs pulmonaires humaines, nous avons rapporté la présence de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) présentant de fortes analogies structurales avec les SLO. Nous avons émis l ‘hypothèse que les TLS pourraient jouer un rôle majeur dans l’établissement d’une immunité protectrice. Nous avons mis en évidence, spécifiquement au sein des TLS, une expression coordonnée de chimiokines et de molécules d’adhérence associée à la présence de LT et de vaisseaux sanguins spécialisés dans leur recrutement. J’ai ensuite démontré que la densité de TLS était associée à une signature immunitaire intratumorale particulière caractérisée par une infiltration massive de LT CD8+ et une expression coordonnée des gènes de l’immunité à médiation cellulaire (polarisation Th1, cytotoxicité, activation des LT). J’ai enfin rapporté qu’une forte infiltration de LT CD8+ était corrélée à un pronostic de survie favorable, ceci uniquement lorsqu’elle est associée à la présence de TLS. L’ensemble de ces données suggère que les TLS peuvent participer activement à la « formation » du contexte immunitaire intratumoral et promouvoir l'établissement d'une immunité anti-tumorale protectrice

  • Titre traduit

    Role of the structures tertiary lymphoïdes in the recruitment and the activation of lymphocytes T and value forecasts partner in the human lung cancer


  • Résumé

    The major role of the immune system against tumor development is now clearly established. A favorable prognostic impact of T cell infiltrate has been demonstrated in the majority of human cancers. Nevertheless, the mechanisms governing T cell recruitment and activation into tumors remain poorly characterized. A dogma is that anti-tumor immune response takes place at distance of the tumor, in secondary lymphoid organs (SLO). We previously reported the presence of tertiary lymphoid structures (TLS) in human lung tumors. Based on their structural analogy with SLO, we hypothesized that these TLS could be implicated in the shaping of a protective anti-tumor immune response. A specific chemoattractants gene expression signature associated with the presence of high endothelial venules and T cells was identified in these TLS. We demonstrated that TLS density predicts a strong infiltration of CD8+ T cells associated with a coordinated expression of cell-mediated immune response related genes (Th1 polarization, cytotoxicity, T cell activation) in lung tumors. Finally, we observed that CD8+ T cell density is associated with a favorable outcome only in tumors with a high density of TLS. All together, these data strongly argue for an active participation of TLS in shaping the immune contexture for the establishment of a protective anti-tumor immune response

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([362] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 188-212. 464 réf. bibliogr. index

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