Evolutionary analysis, structural prediction and inhibition of the interactions protein-protein

• Auteur / Autrice : Jessica Andreani
• Direction : Raphaël Guerois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interfaces (biologie)

Interactions protéine-protéine

Bioinformatique structurale

Résumé

Les interactions protéine-protéine sont fondamentales dans la plupart des processus cellulaires. Cette thèse est centrée sur l’analyse et la prédiction de ces interactions en utilisant à la fois les données structurales et l’information issue de l’évolution. A travers l’étude de plus de 1000 couples d’interfaces homologues, extraits d’une base de données développée dans notre équipe, nous avons mis en évidence une plasticité étonnante dans l’évolution de la structure des interfaces. Nous avons cependant identifié des propriétés assez conservées qui fournissent des pistes pour l’extraction d’information à partir des alignements de séquences multiples de deux partenaires en interaction. Nous avons ensuite développé une fonction de score « gros grain » utilisant un potentiel statistique multi-corps couplé à l’information évolutive. Cette fonction améliore les prédictions d’interfaces protéiques et a été utilisée dans deux cas concrets d’amarrage moléculaire. Enfin, nous avons développé un protocole bio-informatique robuste pour le design d’inhibiteurs peptidiques d’une interaction protéine-protéine.

Protein-protein interactions are of fundamental importance in virtually all cellular processes. This PhD thesis has focused on the analysis and prediction of these interactions through the combined use of structural data and evolutionary information. In a study of over 1,000 couples of homologous interfaces extracted from a database developed in our team, we uncovered astonishing plasticity in the way interface structure evolves, although we identified some rather invariant features which provide tracks for extracting meaningful information from multiple sequence alignments of binding partners. Consequently, we developed a coarse-grained interface scoring function using a multi-body statistical potential coupled to evolution. This scoring function improves the prediction of protein interfaces and was used among other methods on two practical cases of protein docking. Finally, we developed a robust computational protocol to rationalize the design of peptidic interaction inhibitors.