Otx2 et neuroprotection de la rétine adulte

par Raoul Torero Ibad

Thèse de doctorat en Cerveau-Cognition-Comportement

Sous la direction de Kenneth L. Moya.

Soutenue en 2013

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le facteur de transcription Otx2, homéoprotéine de la famille bicoïd, est exprimé dans la rétine de souris adultes. L’ARNm d’Otx2 est détecté dans les photorécepteurs et les cellules bipolaires. En plus de ces cellules, la protéine Otx2 est également présente dans les cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) où l'ARNm n'est pas détecté. Les résultats récents ont montré que les CGR peuvent internaliser de la protéine Otx2 exogène, soulignant le fait que la protéine Otx2 observée dans les CGR est transférée à partir des cellules bipolaires. De même, l’homéoprotéine Engrailed peut être internalisée par les neurones dopaminergiques et la protéine peut stimuler la survie de ces cellules in vivo et in vitro. Nous montrons ici qu’Otx2 est un facteur de survie pour des neurones adultes. La première partie de cette thèse analyse la structure et la fonction de la rétine chez des souris transgéniques hypomorphes Otx2. Ainsi, on a pu mettre en évidence que l'expression à l'âge adulte de cette protéine est nécessaire pour le maintien de populations neuronales de la rétine. En particulier, une neurodégénérescence des cellules bipolaires et des cônes a été mise en évidence. Cette mort des cellules dépend de la quantité d'Otx2 exprimée. Dans la deuxième partie, nous montrons qu’Otx2 stimule la survie des cellules ganglionnaires rétiniennes adultes dans des modèles de mort cellulaire in vitro et in vivo. Pour cela, nous utilisons des modèles de mise en culture de neurones rétiniens adultes où la protéine recombinante Otx2 augmente significativement la survie des CGR. Cette neuroprotection est aussi démontrée in vivo dans un modèle d’excitotoxicité par injection de NMDA. Enfin, en utilisant un test optocinétique d’acuité visuelle sur souris éveillée, nous démontrons qu’Otx2 protège contre la perte de l'acuité visuelle causée par le NMDA. Enfin, dans la troisième partie, nous montrons qu'en addition d'un effet neuroprotecteur, Otx2 peut stimuler la régénération axonale des CGR adultes in vitro sur des substrats de cultures permissifs et non permissifs. De plus, cette promotion de la régénération est aussi démontrée in vivo dans un modèle d'écrasement du nerf optique chez la souris adulte

  • Titre traduit

    Otx2 and neuroprotection of the grown-up retina


  • Résumé

    The transcription factor Otx2, homeoprotein of the bicoid family is expressed in the retina of adult mice. Otx2 mRNA is detected in photoreceoptors and bipolar cells. In addition to these cells, Otx2 protein is also found in retinal ganglion cells (RGCs) where the mRNA is not detected. Recent results showed that RGCs can take up exogenous Otx2 and thus it is possible that the Otx2 observed in RGCs was transferred from bipolar cells. The Engrailed homeoprotein can be taken up by dopaminergic neurons and can stimulate the survival of these cells both in vivo and in vitro. We demonstrate here that Otx2 is a survival factor for adult neurons. The first part of this report analyses retina structure and function in hypomorphic transgenic Otx2 mice. We show that Otx2 expression during adulthood is necessary for the maintenance of neural populations in the retina. We emphazyse the neurodegeneration of bipolar cells and cone cells related to Otx2 level expression. In the second part, we demonstrate that Otx2 protein stimulates the survival of adult ganglion retinal cells in vitro and in vivo in stressed conditions. We show that recombinant Otx2 protein added to adult RGCs cultures significantly increases survival of the cells. This neuroprotection is also demonstratred in vivo in a model of excitotoxicity by intraocular injection of NMDA. Finally, using the optomotor test of visual acuity in awake behaving mice, we demonstrate that Otx2 protects against the loss of visual acuity caused by NMDA. Finally, in the third part, we show that, in addition to neuroprotective properties, Otx2 stimulates axon regeneration from adult RGC in vitro on permissive and non-permissive substrates. This axon regeneration promoting activity by Otx2 is also demonstrated in vivo in an optic nerve crush model in adult mice

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Informations

  • Détails : 1 vol. (131 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 121-131. 153 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 10970
  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque de Sorbonne Université. Bibliothèque Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2013 203
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