Diminution de la satiété dans l'obésité : le rôle des nutriments, des signaux intestinaux, et des microbiote intestinal

Altered satiation signaling in obesity : the role of nutrients, gut peptides, and gut microbiota

• Auteur / Autrice : Frank Duca
• Direction : Mihai Covasa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Pathophysiologie
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Flore intestinale

Peptides

Résumé

La prise alimentaire est contrôlée par un système complexe associant des modifications du système nerveux. Ces dysfonctionnents impliquent les outils de perception, notamment ceux en provenance de l'appareil gastro-intestinal en réponse à un repas. La diminution de la sensibilité intestinale aux nutriments a été décrite en partie comme responsable de l'apport énergétique accrue et du gain de poids chez les animaux et les humains au cours d'un régime hypercalorique. Cependant, le mécanisme par lequel un régime obesogène affecte les signaux intestinaux postprandiaux favorisant la surconsommation et leurs rôles dans la diminution du signal de satiété contribuant au développent de l'obésité reste très peu étayer. Par conséquent, le travail de cette thèse a pour but de caractériser le rôle d'un régime hypercalorique dans la diminution de la satiété induite par les nutriments, d'étudier le rôle des peptides gastro-intestinaux et de microbiote au cours d'un régime hypercalorique favorisant l'obésité chez les rats OP. Dans la première série d'expériences, nous avons constaté que les rats soumises un régime hypercalorique présentaient une réponse réduite aux effets suppresseurs de charges lipidiques gastriques comparé à des rats résistants à l'obésité (OR). Cette réponse a été associée à une altération des peptides intestinaux et des GPRS contribuant à une réduction du signal du satiété. Dans une deuxième série d'expériences, nous avons démontré que les rats obeses prônes (OP) développent une déficience de la voie de signalisation de GLP-1 au cours d'un régime hypercalorique. Sous un régime normal, les rats OP et OR avaient la même sensibilité aux effets anorexigène d'un agoniste du récepteur du GLP-1. Toutefois, le régime obesogène abolit la réponse suppressive de l'exendin-4 chez des rats OP. Ceci a été associée à une régulation négative de l'expression du GLP-1R dans les ganglions nodaux, une diminution des taux du GLP-1 circulants et du nombre des cellules L sécrétrices du GLP-1. La dernière série d'expériences démontre l'influence du microbiote intestinal dans la régulation de la chemosensibilité intestinale favorisant l'adiposité chez les rats OP. Les souris axéniques présentent une consommation accrue de solutions lipidiques associé à une diminution du signal satiétogène intestinal et des récepteurs d'acides gras. Nous avons conclu que l'absence du microbiote réduit le signal de satiété postprandial contribuant à la surconsommation des nutriments. Par la suite, nous avons identifié que les rats OP possèdent un profil du microbiote intestinal distinct de rats OR sous un régime hypercalorique. La conventionnalisation des souris axéniques avec le microbiote issu des rats OP, reproduit parfaitement le phénotype obèse avec à une réduction de la signalisation centrale et périphérique des voies contrôlant la prise alimentaire. En résumé, cette thèse apporte la preuve que l'interaction entre une prédisposition à l'obésité généralement polygénique couplée à une alimentation obesogène réduit la sensibilité intestinale aux nutriments, altérant la sécrétion et la sensibilité aux signaux de satiété. Ces effets ont pour conséquence un gain de poids et une expansion de la masse grasse. De plus, des preuves scientifiques supplémentaires sur la capacité d'un microbiote intestinal aberrant d'influencer les systèmes de régulation impliqués dans le maintien de l'homéostasie énergétique pourraient fournir des informations scientifiquement fondées afin de prévenir le développement et l'installation de l'obésité et contribuer aux progrès thérapeutiques de l'obésité.

Food intake is controlled by a highly complex and distributed neural system integrating many sensory inputs, most notably those arising from the gastrointestinal tract in response to a meal. Reduced sensitivity to intestinal nutrients has been proposed to be partly responsible for increased energy intake and weight gain in both animals and humans during HF feeding. However, the mechanism by which a HF diet impinges on post-ingestive intestinal feedback to promote overconsumption is unclear, as is the role of diminished satiation signaling in the development of obesity. Therefore, the work of this thesis attempts to discern the role of HF feeding in nutrient-induced satiation, by addressing the impact of GI peptides and the gut microbiota in diet-induced obesity in animals prone or resistant to obesity. In the first set of experiments, we found that diet-induced obese rats exhibited a reduced responsiveness to the suppressive effects of intragastric lipid loads, compared to diet-resistant rats. This was associated with altered intestinal gut peptides and GPRs, plausibly contributing to reduced lipid-induced satiation. In the next set of experiments, we showed that OP rats develop impaired GLP-1 signaling during maintenance on a HF diet. During chow feeding, OP and OR rats had similar sensitivity to the anorectic effects of GLP-1R agonism; however, HF feeding abolished the suppressive response to exendin-4 in OP rats. This was associated with downregulation of GLP-1R in the nodose ganglia, in addition to decreased circulating GLP-1 and L-cell counts. The last set of experiments demonstrates the influence of the gut microbiota in regulating intestinal chemosensory machinery and potentially promoting adiposity in OP rats. First, GF mice exhibited increased consumption for lipid solutions with associative decreases in intestinal satiation signals and fatty acid receptors, indicating that lack of microbiota reduces post-ingestive signaling to promote overeating. Next, we found that OP rats harbor a distinct microbiota profile compared to OR rats during HF feeding. By conventionalizing GF mice with OP microbiota, we replicated the obese phenotype, and associated reductions in peripheral and central appetite-related pathways. In summary, this thesis provides evidence that the interaction of a polygenetic susceptibility to obesity coupled with HF feeding reduces sensitivity to intestinal nutrients, by altering secretion and sensitivity to satiation signals that ultimately contributing to weight gain and adiposity. Additionally, further elucidation on the ability of an aberrant gut microbiota to influence regulatory systems involved in energy regulation could provide useful information for the development of therapeutic treatments for obesity.