Susceptibilité mendélienne aux maladies infectieuses chez l'homme : déficits en NEMO et NRAMP1

par Marjorie Hubeau

Thèse de doctorat en Immunologie


  • Résumé

    Chaque individu est exposé quotidiennement à des agents infectieux comme les bactéries, les champignons, les virus et les parasites sans pour autant développer une maladie. Cependant, certains vont développer des infections graves et récurrentes, causées par des microbes dont certains ont un faible pouvoir pathogène pour l’homme. Ceci suggère, qu’il existe entre les individus sensibles et résistants une variabilité au niveau du système immunitaire. Deux types de déficits immunitaires primitifs (DIP) de transmission mendélienne ont été décrits. Les DIP dit « classiques » sont monogéniques et prédisposent majoritairement à une susceptibilité infectieuse à large spectre d’agents pathogènes (un gène, plusieurs infections). Les seconds DIP sont également monogéniques mais sont responsables d’une susceptibilité infectieuse réduite à un groupe de pathogènes (un gène, un seul type d’infection). Chez de nombreux, patients, le défaut génétique responsable de DIP n’est pas identifié. Dans ce contexte, l’objectif de recherche de mon doctorat a été de caractériser deux DIP responsables d’une susceptibilité aux infections bactériennes. J’ai tout d’abord mis en évidence un nouveau mécanisme physiopathologique de la protéine NEMO, régulateur de la voie NF-κB, responsable d’un DIP associé à une dysplasie ectodermale anhidrotique (EDA). Ce mécanisme pathologique est caractérisé par une expression et une structure protéique conservées mais confère sélectivement un défaut de liaison de NEMO à l’ubiquitine, interaction essentielle dans l’activation de la voie NF-κB. Ceci démontre qu’une expression et une structure protéique normales n'excluent en rien un rôle pathologique de mutations dans le gène NEMO, dans un EDA-DIP. Dans un deuxième temps, j’ai mis en évidence un nouveau DIP affectant la voie de l’explosion oxydative spécifiquement dans les polymorphonucléaires et qui confère une susceptibilité sélective aux infections bactériennes de type pyogènes. Le patient étudié est né de parents consanguins et a présenté des infections récurrentes des voies respiratoires supérieures ainsi qu’une cellulite à Staphylococcus epidermidis. Par une approche génétique associant analyse de liaison et séquençage de l'exome, une mutation homozygote rare a été identifiée dans le gène codant NRAMP1. Cette mutation co-ségrège avec la maladie selon un mode de transmission autosomique récessif et altère spécifiquement l’expression de la protéine dans les granulocytes. Ce premier déficit en NRAMP1 décrit chez l’homme, compromet à la fois la voie de l’explosion oxydative et le contrôle de l’infection in vitro par Staphylococcus aureus dans les granulocytes. Cette étude implique NRAMP1 dans l'immunité contre les bactéries pyogènes via son rôle dans la production des espèces réactives de l’oxygène dans les granulocytes. Ce travail ouvre la voie vers un meilleur diagnostique et conseil génétique pour les patients souffrant de PID.

  • Titre traduit

    Human genetic susceptibility to infectious disease : NEMO and NRAMP1 deficiencies


  • Résumé

    Human populations are exposed to infectious agents such as bacteria, fungi, viruses and parasites on a daily basis without developing any disease. However, a minority of individuals will suffer from infections to some microbes that are usually non-pathogenic to man, or will undergo severe and/or recurrent diseases usually easily treatable for others. This means that there is variability among individuals regarding their immune system, underlined by genetics between susceptible and resistant individuals. Two types of primary immuno deficiencies with a Mendelian mode of inheritance have been described. The first known as the classical primary immunodeficiency and is monogenic and predisposes in general to infections with a broad spectrum of infectious agents (one gene, multiple infections). The second type is also monogenic but predisposes generally to infections limited to a particular group of pathogens (one gene, one type of infection). The aim of my doctoral research was to characterize two new immunodeficiencies. First I highlighted a new physiopathological mechanism of the NEMO protein, a regulator of NF-κB pathway. This defect is characterized by normal protein expression and folding, but a specific defect of NEMO’s ubiquitin binding, which is an essential mechanism for the activation and regulation of the NF-κB pathway. This demonstrates that normal expression and structure of the protein do not exclude a pathological role of NEMO mutations in EDA-ID. I also described a new immune deficiency affecting the respiratory burst pathway in granulocytes which specifically confers a selective susceptibility to pyogenic bacterial infections. We studied a patient who was born from consanguineous parents, and who suffered from recurrent infections of the upper respiratory tract and cellulitis to S. epidermidis. By a genetic approach involving linkage analysis and exome sequencing, I identified a rare homozygous mutation (V484M) in the gene encoding for the NRAMP1 protein that co segregates with the disease with an autosomal recessive transmission. Specifically, this mutation impairs NRAMP1 protein expression in granulocytes, while expression remains normal in other phagocytic cells. NRAMP1 deficiency impairs both the respiratory burst and control of in vitro infection by S. aureus in granulocytes. Therefore, we identified the first NRAMP1 human deficiency. The mutation selectively affects granulocytes and is clinically responsible for pyogenic infections. This study helps to delineate the role of NRAMP1 in immunity against pyogenic bacteria through its involvement in reactive oxygen species production in granulocytes.



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