Les cellules B de la zone marginale chez l’homme : un lignage NOTCH 2 dépendant

par Marc Descatoire

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Jean-Claude Weill.

Le président du jury était Frédéric Davi.

Le jury était composé de Jean-Claude Weill, Frédéric Davi, Bertrand Nadel, Rachel Golub, Antonio A. Freitas, Eric Meffre.

Les rapporteurs étaient Bertrand Nadel, Rachel Golub.


  • Résumé

    Les lymphocytes B de la zone marginale (MZB) dérivent d’une voie de différenciation indépendante du centre germinatif chez la souris, mais cette question reste controversée chez l’homme. Chez la souris, la différenciation de ces cellules s’effectue dans la rate en utilisant la voie Notch2. Un précurseur lymphoïde murin a été identifié, et sa différenciation en MZB par des signaux Notch2 a été démontrée in vitro. Nous avons cherché un tel précurseur dans le compartiment B IgD+ CD27- splénique chez l’homme. Sur la base de sa capacité à acquérir in vitro les marqueurs des cellules MZB en réponse à un signal donné par le ligand de Notch, Delta Like One (Dll1), nous avons identifié dans la rate humaine deux populations de cellules B potentiellement précurseurs. La première présente un taux de mutations somatiques se rapprochant du taux des MZB et semble engagée dans une voie de différenciation plus mature qui reste à préciser ; la deuxième très peu mutée parait être un précurseur très précoce des MZB. In vitro cette population acquière un programme qui la rapproche des MZB, ce qui est confirmé par l’induction de gènes que nous avons identifié comme spécifiquement exprimés par les MZB (comme le facteur de transcription SOX7) comparés aux cellules B mémoires. Cette population est majoritairement présente durant l’enfance puis diminue fortement. Nous avons aussi identifié, dans la rate de jeunes enfants, des cellules non-lymphoïdes exprimant DLL1 à la périphérie de la zone marginale. Pour confirmer ces résultats, nous avons analysés le sang de trois patients présentant une mutation génétique invalidant un des deux allèles du gène NOTCH2 (Syndrome d’Alagille). Contrairement aux contrôles sains, ces patients présentent un taux de cellules MZB dans le sang 2 à 3 fois diminué en comparaison du taux de cellules B mémoires. Ce phénotype rappelle celui des souris haploinsuffisantes pour Notch2, ce qui semble bien confirmer que, chez l’homme comme chez la souris, la population zone marginale représente un lignage cellulaire spécifique dont la mise en place est indépendante du centre germinatif.

  • Titre traduit

    Human marginal zone B cell : a NOTCH2 dependent lineage


  • Résumé

    Marginal zone B cell (MZB) is a specific B cell lineage in mice. The existence of such a lineage in human remains controversial. In mice, MZB differentiation takes place in the spleen and is under the control of a Notch2 signal. A marginal zone B cell precursor (MZP) has been identified in mice and its in vitro differentiation into MZB cell requires a Notch2 signaling. We have looked for such a precursor among IgD+ CD27- splenic B cell compartment in human. Based on its ability to acquire MZB cell markers in vitro after a Notch signaling, provided by the Notch ligand Delta Like One (Dll1), we identified in human spleen two B cell subsets that could be putative precursors. One shows a mutational rate close to the rate found in MZB and seems already engaged in an unidentified mature differentiation stage. The second population appears almost unmutated and seems to be a very early precursor for MZB. In vitro, this population acquires a transcriptional program resembling the MZB program. This is confirmed by the induction of genes specifically expressed by MZB (like SOX7) compared to B cell memory. Putative MZP is found in a higher proportion in children compared to adults and we also identified in children spleen non-lymphoid cells expressing DLL1 at the marginal zone border. To confirm all these results, we analyzed blood samples of three patients that are mutated in one of the two NOTCH2 alleles and suffering from the Alagille syndrome. Contrarily to healthy controls, the 3 Alagille patients showed a 2 to 3 fold decrease in MZB level compared to memory B cell level. Interestingly this phenotype is similar to mice showing a Notch2 haploinsufficiency, thus confirming that MZB population is, as in mice, a specific B cell lineage in human.


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