L’ostéoprotégérine, nouvel acteur dans l’angiogenèse : Rôle dans la formation de nouveaux vaisseaux et mécanisme d’action

Osteoprotegerin, a new actor in angiogenesis : Role in the formation of new vessels and mechanism of action

• Auteur / Autrice : Zahia Ahmim
• Direction : Catherine Boisson-Vidal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance le 22/04/2013
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie et biotechnologie (Paris ; 1997-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Risque Thrombotique et Mecanismes de l'Hemostase
• Jury : Président / Présidente : Anne-Marie Fischer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Boisson-Vidal, Anne-Marie Fischer, Ebba Brakenhielm, Thierry Couffinhal, Cécile Denis, Dominique Heymann
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ebba Brakenhielm, Thierry Couffinhal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaisseaux sanguins

Hématopoïèse

métabolisme

Tissu osseux

Mots clés libres

Ostéoprotégérine

Angiogenèse

Vasculogenèse

Progéniteurs endothéliaux circulants

Osteoprotegerin

Angiogenesis

Vasculogenesis

Endothelial progenitor cells

Résumé

L’Osteoprotégérine est une cytokine soluble qui joue un rôle clé dans le métabolisme osseux et est impliquée dans la réponse immunitaire et l’hématopoïèse. Elle est associée à la dysfonction endothéliale et semble intervenir dans l’angiogenèse. Cette cytokine constituerait en fait, un trait d’union entre le tissu osseux et vasculaire. Son rôle dans la formation de la matrice osseuse est aujourd’hui bien élucidé mais son implication dans la vascularisation reste à établir. L’OPG est rapidement libérée par l’endothélium dans des conditions inflammatoires et est donc en mesure d’intervenir dans le processus de revascularisation initié par les cellules progénitrices endothéliales (PECs). Au cours de cette étude, nous avons tenté de comprendre le rôle joué par cette cytokines dans la néovascularisation induite in vitro, par une sous population de PECs appelées ECFCs (endothelial colony-forming cells), et sur la formation des néovaisseaux in vivo.Nous avons montré qu’elle agit sur la « souchitude » des cellules CD34+, potentialise les propriétés proangiogènes des ECFCs in vitro, et participe au processus angiogénique in vivo. L’OPG agit sur les ECFCs via le syndécanne-1, inhibe leur adhésion à la matrice extracellulaire, favorise leur migration et leur tubulogenèse via la voie SDF-1/CXCR4, et potentialise leur adhésion à l'endothélium activé. Les effets observés sont corrélés à la libération du SDF-1, une activation des voies de signalisation ERK1/2, Akt et mTOR et à une activation de l’intégrine αVβ3. Par ailleurs, nous avons montré que l'OPG potentialise l’effet proangiogène du FGF-2 in vivo. Elle participe également au développement tumoral et à la dissémination des métastases, probablement via l'inhibition de l'apoptose des cellules tumorales, mais aussi par la promotion de l'angiogenèse tumorale.

Osteoprotegerin is a key regulator of bone metabolism involved in the immune response, hematopoiesis, and endothelial dysfunction. It seems to be implicated in angiogenesis and may represent a link between bone and vascular system. Although its role in bone is well recognized, its involvement in vasculature remains to be established. In inflammatory conditions, OPG is constitutively released by endothelial cells and smooth muscle cells, and therefore is able to participate in blood vessels formation induced by endothelial progenitor cells (EPCs). In this study we attempted to determine, in vitro the precise role of OPG in angiogenesis process induced by a subpopulation of EPCs called “endothelial colony-forming cells” (ECFCs), and on neovessel formation in vivo.We found that OPG causes phenotype changes of ECFCs via the activation of different molecular pathways targeting cell clonogenicity, differentiation, proliferation, migration and adhesion. Our results suggest that OPG may interact with ECFCs through its binding to syndecan-1, to induce an anti-adhesive effect and thereby promoting ECFCs migration through a SDF-1/CXCR4 dependant pathway and the ERK1/2, Akt and the mTOR pathways activation. OPG can intervene on the autocrine effect of ECFCs by inducing their adhesion to activated endothelium and their tubulogenesis, and potentiate their paracrine effects by inducing SDF-1 release. Alternatively, it can promote ECFCs survival, probably, in a αVβ3 integrin-dependent manner. In vivo, OPG potentiates FGF-2 proangiogenic effects and may participate in tumour growth, invasion and metastasis, possibly through inhibition of tumour cell apoptosis but also by promoting tumour angiogenesis.