Pharmacogenetics and colorectal cancer

par Léonor Benhaim

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Pierre Laurent-Puig et de Heinz-Joseph Lenz.

  • Titre traduit

    Pharmacogénétique et cancer colorectal


  • Résumé

    Le champ de la pharmacogénétique est d'une importance cruciale en oncologie pour optimiser la sélection du traitement à utiliser en fonction du profil génomique du patient et de la tumeur. En effet, au-delà des caractéristiques spécifiques de la tumeur, le génome de l'individu explique une grande partie de la variation de la réponse du observée à des agents chimiothérapeutiques à la fois en terme d'efficacité et de toxicité. Les patients atteints de cancer colorectal (CCR) sont susceptibles de recevoir une ou plusieurs lignes de chimiothérapie avec une efficacité variable et de faire l'expérience des effets secondaires connexes. Il est donc essentiel d'optimiser l’arsenal thérapeutique pour améliorer l’efficacité des traitements en évitant au maximum les effets indésirables. Le but des études de pharmacogénétique est d'étudier spécifiquement pour chaque médicament les voies métaboliques impliquées et leurs variations interindividuelles potentielles secondaires à des mutations génomiques ou somatiques. Cette recherche vise ainsi à identifier les biomarqueurs pronostiques et prédictifs qui aideront à une meilleure sélection de traitement. Pour les patients atteints de CRC, le bénéfice de survie de l'administration de la chimiothérapie adjuvante chez les patients de stade II et III reste à évaluer. En effet, l'avantage de survie donné par la perfusion de 5-fluorouracile en adjuvant (avec ou sans oxaliplatine) a été montré pour les patients de stade III CRC mais est encore indéterminé pour les patients de stade II CRC. Par définition, les mutations somatiques sont détectées dans le génome des cellules tumorales et ont été associées à la réponse aux agents chimiothérapeutiques. En outre, plusieurs rapports ont suggéré l'importance du rôle des variations héréditaires (génome constitutionnel) pour la réponse aux médicaments et à la prévision des effets secondaires. Dans ce travail, je me suis concentrée sur la relation entre les polymorphismes et la réponse aux chimiothérapies chez les patients de stade II - III CRC. J'ai observé que la cycline D1 (CCND1), les canaux sodique voltage-dépendants (SCN1A), les régulateurs de la voie WNT / β - caténine, KSR et les gènes de cellules souches cancéreuses pouvaient prédire la réponse et la survie de patients traités pour CCR en situation adjuvante.


  • Résumé

    The pharmacogenetics field is of crucial importance in oncology to optimize the selection of which chemotherapy regimen to use according to the patient’s and tumor’s genomic profile. Indeed, beyond the specific tumor characteristics, the individual’s inherited genome accounts for a large proportion of the variation in patient’s response to chemotherapeutic agents both in term of efficiency and toxicity. Patients with colorectal cancer are likely to receive one or several lines of chemotherapy with variable efficacy and to experience some related side effects. It is therefore critical to tailor the best therapeutic arsenal to improve treatments efficacy meanwhile avoiding adverse reactions susceptible to lead to treatment disruption as much as possible. The purpose of pharmacogenetics studies is to specifically investigate for each drug the implicated metabolic pathways and their potential individual variations related to genomic or somatic mutations. This research aims at identifying both prognostic and predictive biomarkers that will help for the best treatment selection. In CRC, one important issue remains to evaluate the survival benefit of adjuvant chemotherapy administration in patients with stage II and III CRC. In this setting, the survival advantage given by adjuvant 5-fluoruracil-infusion (with or without oxaliplatin) has been shown for patients with stage III CRC but is still undetermined for patients with stage II CRC. By definition somatic mutations can be found in tumor cells genome and have been related with response to chemotherapeutic agents. In addition, several reports suggested the important role of inherited variations (constitutional or germ line) for drug response and side effects prediction.

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