Modélisation d'inhibiteurs de protéines impliquées dans l'angiogenèse

par Elodie Goldwaser

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Nohad Gresh et de Jean-Philip Piquemal.


  • Résumé

    L’angiogenèse étant un processus limité dans des conditions physiologiques et un processus clé dans la croissance tumorale, elle est devenue une cible thérapeutique prometteuse. La neuropiline-1 (Np1) est un corécepteur du VEGF, qui est le facteur pro-angiogénique le mieux décrit jusqu’à présent. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la modélisation du ligand 47, une molécule active expérimentalement, en vue de l’amarrer dans la neuropiline-1. En raison de sa flexibilité conformationnelle, ce ligand pourrait en effet adopter une conformation étendue, comme la tuftsine, un ligand naturel de Np1, ou une conformation repliée. Une étape préliminaire essentielle, avant l'exploration de la complexation du lig-47 a Np1, est l'étude de sa flexibilité conformationnelle. Il est en effet impératif de s'assurer que les interactions intra-moleculaires (conformationnelles) dans le lig-47 sont calculées a une precision comparable a celles de ses interactions intermoléculaires avec Np1. Un écueil important tient au caractère conjugue du lig-47. Les quatre fragments constitutifs de cette molecule sont tous aromatiques ou conjugues, et sont tous connectes par des atomes insaturés. [...] Nous avons, dans une première étape, construit la molécule en quatre fragments : le benzimidazole, le méthylbenzène, le benzodioxane et le carboxythiourée (CTU). Nous avons approché ces quatre fragments par une molécule d’eau afin de calibrer les rayons de Van de Waals effectifs impliqués dans les contributions d’énergies électrostatique et de répulsion. L’anisotropie ayant été assurée, nous avons cherché à reproduire la conjugaison, par la calibration des barrières de torsion V0 primaires (n=1) et binaires (n=2). Nous obtenons des accords très satisfaisants entre les courbes conformationnelles obtenues avec SIBFA et celles obtenues par des calculs de chimie quantique (QC). Nous avons ensuite effectué des minimisations de l'énergie SIBFA en partant des minima des six courbes conformationnelles. Afin d'évaluer la transférabilité de la méthode, nous avons comparé les stabilités relatives de ces minima par des calculs QC ponctuels. Or les différences d'énergie séparant le minimum « global » des minima locaux se sont avérées sous-estimées par rapport aux calculs QC. Ces résultats nous ont amenés à envisager des façons différentes de représenter le fragment CTU. La possibilité la plus évidente consiste à le séparer en deux sous-fragments amide et thioamide. Les effets de la conjugaison et de la transférabilite des multipôles et polarisabilités sont ainsi perdus mais pourraient être compensés par la prise en compte explicite de l’énergie de polarisation des fragments amide et thioamide. Avec cette approche, la recalibration des rayons effectifs a permis de préserver des accords convenables avec les calculs quantiques pour l'approche des atomes du CTU par une molécule d'eau sonde. Les courbes conformationnelles reproduisent de près les courbes QC avec une recalibration minimale. Les minima de ces courbes ont été a nouveau minimisés en SIBFA, conduisant a des structures néanmoins très proches des minima correspondants de l'approche précédente avec un CTU construit d'un seul tenant. Mais à présent, les différences d'énergie séparant le minimum global des minima locaux sont très voisine de celles trouvées en QC. De plus, l'évolution des courbes conformationnelles en fonction de la structure considérée s'est avérée régie par l'énergie de polarisation. Par ailleurs, nous avons obtenu des résultats satisfaisants lors de l’amarrage de la tuftsine dans Np1. Ces résultats s'avèrent suffisamment probants pour permettre d'envisager à présent une étude détaillée des modes d'interaction du lig-47 avec Np-1.

  • Titre traduit

    Molecular modelling of inhibitors of proteins involved in angiogenesis


  • Résumé

    Angiogenesis is a limited process in physiological conditions and a key process in tumor growth. Hence, it has become a promising therapeutic target. The neuropilin-1 (Np1) is a co-receptor for VEGF, which is today the best known pro-angiogenic factor. This manuscript deals with the molecular modelling of the ligand 47 (lig47), an experimentally active molecule, in order to dock it into Np1. Due to its conformational flexibility, this ligand could adopt and extended conformation such as tuftsin, a natural ligand, does in its complex with Np1, or a folded conformation. An essential preliminary step, before the exploration of the complexation of lig47 with Np1 is the study of its conformational flexibility. Indeed it must be ensured that the intramolecular (conformational) interactions are calculated with precision compared with the calculations of the interaction energies with Np1. An important issue comes from the polyconjugaison of the lig47. [...] We probed these four fragments with a water molecule in order to calibrate the effective Van der Waals radii implicated in electrostatic and repulsion contributions. Once the anisotropy was reproduced, we looked for reproducing the effect of the conjugaison on torsional barriers. We hence calibrated primary (n=1) and binary (n=2) barriers. We obtained very satisfactory agreements between the conformational curves obtained with SIBFA and those obtained with quantum chemistry (QC) calculations. Then we performed energy minimizations of SIBFA energy of the minima of the ix conformational curves. In order to evaluate the transferability of the method, we compared the relative stabilities of these minima with single-point QC calculations. But the differences of energy between the global minimum and local minima were underestimated in comparison with QC calculations. These results lead us to consider different ways of representing CTU. The more evident way consists in separating it in two fragments amide and thioamide. The effects of the conjugaison and the transferability of the multipoles and the polarisabilities are lost but could be compensated by the explicit consideration of the polarization energy between the amide and thioamide fragments. With this approach, the recalibration of the effective radii permitted to preserve good agreements with the QC calculations when probing the CTU by a water molecule. The conformational curves reproduce the QC curves after a minimal recalibration. The minima of these curves were then re-minimized with SIBFA, leading to structures close to those obtained with the first representation. But now, the differences of energy between the global minimum and the local minima are very close to those obtained in QC. Moreover, the evolution of the conformational curves as function of the number of the structure is ruled by the polarization energy. Otherwise, we obtained satisfactory results when we docked the tuftsin in Np1. These results will allow us to consider a detailed study of the interaction between lig47 et Np1.

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