Modifications de la structure des télomères des cellules cancéreuses par le cis-platine

par Lina Saker

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Sophie Bombard.


  • Résumé

    Les télomères sont des structures nucléoprotéiques localisées aux extrémités des chromosomes. Ils jouent un rôle important dans le maintien de l’information génétique, la stabilité et la protection des extrémités chromosomiques. Les télomères sont composés de séquences d’ADN répétées riches en guanines (TTAGGG) et des protéines télomériques qui les protègent. Parmi celles-ci, TRF1 et TRF2 se fixent directement sur le double brin. Toute modification de la structure des télomères (composition en protéines télomériques, raccourcissement de leur longueur, dommages) peut entrainer la mort des cellules cancéreuses. Ainsi les télomères sont considérés comme des cibles thérapeutiques. Etant riches en guanines adjacentes, les télomères sont donc des cibles potentielles du cis-platine, agent pharmacologique utilisé dans le traitement d’un certain nombre de tumeurs. Nous avons analysé, sur deux lignées de cancer d’ovaire A2780 sensibles et résistantes au cis- platine, les modifications éventuelles de la structure de leurs télomères après traitement par le cis-platine et quantifié le cis-platine fixé au niveau des télomères afin de déterminer s’il pourrait être l’origine de ces perturbations. Suite au traitement par le cis-platine, une délocalisation de TRF2 des télomères (maximum 55%) a été mise en évidence dans les deux lignées, accompagnée de dommages au niveau des télomères (2-3 dommages/cellule) mais elle est cependant insuffisante pour induire leur raccourcissement. Ensuite, la quantification par ICP-MS du cis-platine fixé au niveau de l’ADN télomérique purifié montre que le cis-platine se fixe bien au niveau des télomères. Cependant cette quantité fixée est 5 fois moins importante que celle trouvée au niveau de l’ADN génomique et 12 fois moins importante que celle attendue d’après les études in vitro, suggérant que les guanines de l’ADN télomérique sont moins accessibles que celles de l’ADN génomique. D’autre part, la quantité de cis-platine fixé par base est trop faible pour expliquer le déplacement de TRF2. Ces résultats suggèrent que la fixation du cis-platine au niveau des télomères ne peut donc pas être le mécanisme majoritaire responsable du déplacement de TRF2 des télomères et de la mort des cellules. Ce travail ouvre ainsi la voie à la conception de nouveaux complexes anti-tumoraux de platine qui cibleraient plus spécifiquement les télomères des cellules cancéreuses afin de les déstructurer plus efficacement.

  • Titre traduit

    Changes in the structure of telomeres cells cancer with cis-platin


  • Résumé

    Telomeres are nucleoprotein structures located at the ends of chromosomes. They play an important role in the maintenance of the genetic information, the stability and protection of chromosome’s ends. Telomeres consist of repeated DNA sequences G-rich (TTAGGG)n, and telomeric proteins that protect them. Among them, TRF1 and TRF2 bind directly to double-stranded. Any change in the structure of telomeres (telomeric protein composition, shortening their length, damage) can cause the death of cancer cells. Thus telomeres are considered as therapeutic targets. Since they are rich in adjacent guanines, telomeres are therefore potential targets for cis-platin, a pharmacological agent used in the treatment of a certain number of tumours. We looked for, at the cellular level, using two lines of ovarian cancer A2780: sensitive and resistant to cis-platin any changes in the structure of their telomeres after cis-platin treatment. And we checked the amount of cis-platin bound to telomeres to determine if it could be the cause of these perturbations. Following treatment with cis-platin, a delocalisation of TRF2 from telomere (maximum 55%) was observed within both cell lines, with damages at telomeres (2-3 damages / cell). But it is still not enough to induce their shortening. Then, the quantification by ICP-MS of the cis-platin fixed at purified telomeric DNA, shows that cis-platin binds well at telomeres. However, this amount is 5 times less than that the one found at genomic DNA and 12 times less than the one expected from in vitro studies, suggesting that the guanines of the telomeric DNA are less accessible than those of the genomic DNA. On the other hand, the amount of cis-platin bound by base is too small to explain the displacement of TRF2. So, these results suggest that the binding of cis-platin at telomeres cannot be the principal mechanism responsible of cell death, and that the displacement of TRF2 from telomere is not related directly to this phenomenon. Thus, this work opens the way for the design of new anti-tumour platinum complexes that target telomeres of cancer cells more specifically, in order to induce more efficiently their dysfunction.

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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2013 par Université Paris Descartes à Paris

Modifications de la structure des télomères des cellules cancéreuses par le cis-platine


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Informations

  • Sous le titre : Modifications de la structure des télomères des cellules cancéreuses par le cis-platine
  • Détails : 1 vol. (197 p.)
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