Conception de nouveaux antivasculaires antitumoraux à partir de modèles naturels : synthèse et évaluation biologique

par Nabila Ainseba

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Sylvie Michel et de Boufeldja Tabti.

Soutenue le 08-07-2013

à Paris 5 en cotutelle avec l'Université Abou Bekr Belkaid (Tlemcen, Algérie) , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, environnement (2010-2013 ; Paris) .

Le jury était composé de Sylvie Michel, Boufeldja Tabti, Zoheir Arrar, Guy Lewin, Said Ghalem, Daniel Dauzonne.

Les rapporteurs étaient Zoheir Arrar, Guy Lewin.

mots clés

• Combrétastatine A4
• Activité antivasculaire
• Tubuline
• Cytotoxicité
• Lignée EAhy926
• Composés hétérocycliques en série chromène
• Indolo [3,2-a] carbazole
• Pyrrolo [3,4-a] carbazole
• Vaisseaux sanguins -- Tumeurs
• Promédicaments
• Combretastatines
• Composés organiques -- Synthèse
• Tubulines

Résumé

Lors de son développement, une tumeur ne peut survivre sans passer par une étape invasive afin de subvenir à ses besoins en nutriment et en oxygène. Cette étape, appelé angiogenèse tumorale, conduit à la formation de vaisseaux sanguins dits « tumoraux », différents des vaisseaux sanguins normaux. Afin de stopper la croissance de la tumeur, il est possible de détruire les vaisseaux sanguins tumoraux formés pendant l’angiogenèse tumorale grâce à des molécules antivasculaires. Ces molécules vont désorganiser la structure du vaisseau et diminuer le flux sanguin au sein de la tumeur pour mener à la nécrose de cette dernière. Parmi ces molécules antivasculaires, la prodrogue phosphate de la combrétastatine A-4 naturelle (CA-4) est le composé actuellement le plus efficace en développement clinique de phase III contre le cancer de la thyroïde. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier des nouveaux analogues contraints d’aroylindoles et des dérivés de chromène. La série préparée comportera donc la partie triméthoxyphénylique commune à la plupart de ces dérivés, en particulier aux 3-aroylindoles, à savoir des pyrrolo [3,4-a] carbazolediones, et le motif privilégié 2,2-diméthylchromène. Nous avons enfin réalisé l’étude systématique des activités biologiques des molécules synthétisées en déterminant leur cytotoxicité sur mélanome B16, leur aptitude à inhiber la polymérisation de la tubuline et à modifier la morphologie de cellules EA hy926.

Titre traduit

Design of new anti-vascular antitumoral from natural models : synthesis and biological evaluation

Résumé

Pas de résumé en anglais