Plasticité neuronale dans le cortex préfontal du rat induite par un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA : vers un modèle des symptômes cognitifs de la schizophrénie

par Kévin Blot

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Satoru Otani.

Le président du jury était Stéphane Charpier.

Le jury était composé de Satoru Otani, Stéphane Charpier, Hervé Daniel, René Garcia, Susan J. Sara, Philippe Faure.

Les rapporteurs étaient Hervé Daniel, René Garcia.


  • Résumé

    La schizophrénie affecte environ 1% de la population mondiale et constitue un problème socio-économique majeur dans nos sociétés. Les symptômes cognitifs sont particulièrement résistants aux traitements actuels. Or, les symptômes cognitifs sont étroitement associés à une fonction altérée du cortex préfrontal (CPF) des patients. Des modèles pharmacologiques des symptômes cognitifs chez l’animal, consistant en des injections d’antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, comme le MK801, sont couramment utilisés. Dans cette thèse, nous avons choisi d’étudier la plasticité neuronale du CPF après stimulation de l’hippocampe ventral (voie neuronale HPC-CPF) dans le modèle MK801 (injection aiguë de MK801 par voie systémique, 0,1 mg/kg), car une plasticité neuronale anormale serait impliquée dans la genèse d’un grand nombre de troubles psychiatriques, dont la schizophrénie. Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet in vivo de l’injection aiguë et systémique du MK801 sur les réponses synaptiques de la voie HPC-CPF chez des rats anesthésiés. Pour cela, une électrode de stimulation dans l’hippocampe ventral et une électrode d’enregistrement dans l’aire prélimbique du CPF sont implantées. Une seule injection de MK801 induit une potentialisation à long terme (PLT) des réponses synaptiques de la voie HPC-CPF. Cette PLT s’est révélée avoir des mécanismes d’expression communs avec la PLT induite classiquement par stimulation à haute fréquence (SHF). En effet, l’induction de l’une empêche celle de l’autre et l’infusion locale dans le CPF d’un antagoniste compétitif des récepteurs NMDA, l’AP5, bloque l’induction de ces deux formes de PLT. De plus, cette PLT induite par le MK801 requiert l’activation de la signalisation d’ERK1/2, souvent impliquée dans la plasticité neuronale corticale, puisque l’inhibition de cette signalisation par le SL327 (10 mg/kg) ne permet pas à une injection consécutive de MK801 de provoquer une PLT. Cependant, contrairement à celle induite par SHF, cette PLT ne nécessite pas la synchronisation des signaux des afférences du CPF, car l’arrêt temporaire de la stimulation n’a aucun effet sur son induction, lui conférant un caractère aberrant. Dans un deuxième temps, nous avons vérifié si notre modèle pharmacologique rongeur présente des déficits des fonctions cognitives. A cette fin, nous avons conduit l’attentional set-shifting pour évaluer la flexibilité cognitive dépendante du CPF. Nous avons également étudié la mémoire de travail spatiale, dépendante de la voie HPC-CPF, en réalisant la tâche d’alternance spatiale différée dans un labyrinthe en Y. Les rats traités par le MK801 montrent une flexibilité cognitive et une mémoire de travail altérées. De plus, ces effetscomportementaux ne sont plus observés après 24 heures, tout comme les effets du MK801 sur la plasticité neuronale de la voie HPC-CPF, suggérant une possible corrélation entre les déficits cognitifs et la PLT provoquée par le MK801. Enfin, nous avons testé si un agoniste des récepteurs mGluR2/3, le LY379268, pouvait bloquer les effets du MK801. Le prétraitement par le LY379268, à 3 mg/kg, prévient l’induction de la PLT et améliore la mémoire de travail spatiale chez les rats traités par le MK801. De façon intéressante, le prétraitement par le LY379268 n’a aucun effet sur la PLT induite par SHF, suggérant qu’il n’altère pas l’induction « normale » de la PLT. L’ensemble de ces résultats démontrent une plasticité aberrante dans le CPF du modèle pharmacologique MK801 rongeur, qui est probablement corrélée avec les déficits cognitifs observés. Ils suggèrent aussi que les récepteurs mGluR2/3 pourraient être une cible thérapeutique pour traiter certains troubles cognitifs de schizophrènes.

  • Titre traduit

    Neuronal plasticity in the cortex of rat prefrontal induced receptor antagonist non competitive NMDA : towards a model of cognitive symptoms of schizophrenia


  • Résumé

    Schizophrenia affects about 1% of the world population and is a major socioeconomical problem in ours societies. Cognitive symptoms are particularly resistant to current treatments. These cognitive symptoms are believed to be closely related to an altered function of prefrontal cortex (PFC) in patients. Animal pharmacological models of cognitive symptoms, with non-competitive NMDA receptors antagonists such as MK801, are commonly used to investigate the underlying mechanism. In this thesis, we decided to study neural plasticity of the CPF by stimulation of the ventral hippocampus (HPC-CPF pathway) in a rodent MK801 model (acute systemic MK801 injection, 0.1 mg/kg), since an abnormal neural plasticity may be involved in the genesis of a number of psychiatric illnesses (including schizophrenia). First, we analyzed the in vivo effect of acute systemic MK801 injection on the HPCmPFC pathway in anesthetized rats. In this objective, a stimulation electrode and a recording electrode were implanted respectively in ventral hippocampus and the prelimbic area of PFC. A single MK801 injection induced a long-term potentiation (LTP) of synaptic responses in the HPC-PFC pathway. This LTP seems to have common expression mechanisms with the LTP usually induced by high frequency stimulation (HFS). Indeed, the induction of one preventedthat of the other, and the local infusion in PFC of a competitive NMDA receptors antagonist, AP5, blocked the induction of both forms of LTP. Furthermore, this MK801-induced LTP requires ERK1/2 signaling activation, frequently involved in cortical neural plasticity, since inhibition of this signaling by SL327 (10 mg/kg) did not allow a consecutive MK801 injection to induce LTP. However, unlike HFS-induced LTP, MK801-induced LTP did not need synchronized inputs conferring an aberrant characteristic. Second, we confirmed whether our rodent pharmacological model exhibits cognitive deficits. For this purpose, we conducted attentional set-shifting task to evaluate PFCdependent cognitive flexibility. We also studied HPC-PFC pathway-dependent spatial working memory with delayed spatial alternation task in Y-maze. We observed that MK801- treated rats had impairments in cognitive flexibility and spatial working memory. Moreover, these behavioral effects were no longer observed 24 hours after injection, like MK801 effects on neural plasticity of the HPC-PFC, suggesting a potential correlation between cognitive deficits and MK801-induced LTP. Finally, we tested whether an mGluR2/3 receptors agonist, LY379268, could prevent MK801 effects. LY329268 pretreatment (3 mg/kg) blocked MK801-induced deficits in cognitive flexibility and ameliorated spatial working memory in MK801-treated rats. Interestingly, LY379268 pretreatment had no effects on HFS-induced LTP, suggesting that it does not disturb “normal” LTP induction. Taken together, these results revealed an aberrant plasticity in PFC of MK801 pharmacological model in rats, which is probably related to the cognitive deficits observed. They also suggest that mGluR2/3 receptors could be a therapeutic target to treat cognitive symptoms of schizophrenia.

Autre version

Cette thèse a donné lieu à une publication en 2013 par Université Paris Descartes à Paris

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Informations

  • Sous le titre : Plasticité neuronale dans le cortex préfontal du rat induite par un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA : vers un modèle des symptômes cognitifs de la schizophrénie
  • Détails : 1 vol. (251 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 201-250
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