Role of thymidine phosphorylase and Nrf2 transcription factor in non-small cell lung carcinoma growth and angiogenesis

par Magdalena Tertil

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Chantal Pichon et de Jozef Dulak.

Le président du jury était Wojciech Froncisz.

Le jury était composé de Jozef Dulak, Wojciech Froncisz, Ewa Bartnik, Dominika Nowis.

  • Titre traduit

    Rôle de la thymidine phosphorylase et du facteur de transcription Nrf2 dans la croissance du carcinome pulmonaire non à petites cellules et dans l'angiogenèse


  • Résumé

    Le facteur de transcription Nrf2 et les enzymes pro-angiogéniques: hème oxygénase (HO-1) et thymidine phosphorylase (TP) sont considérés comme des cibles potentielles pour les traitements combinatoires anticancéreux contre l’angiogenèse. L'objectif de la présente étude était d'examiner les interactions entre ces protéines dans la modulation du potentiel tumorigène et angiogénique de carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). L’augmentation de l’expression de Nrf2 conduit à la réduction de la prolifération cellulaire et à leur capacité de migration, accompagnée d'une expression accrue de microARN suppresseurs de tumeurs ainsi qu’une réduction de l'oncogène miR-378. Ensuite, le rôle de TP dans les cellules NCI-H292 a été étudiée en la surexprimant in vitro (NCI-TP). Ceci a conduit à une atténuation de potentiel tumorigène comme le montre l'inhibition de la prolifération, de la migration et une amélioration concomitante de potentiel angiogénique qui est plus prononcée en hypoxie et en présence de thymidine. In vivo, les tumeurs NCI-TP ont tendance à croître plus rapidement que les témoins et ils sont également mieux oxygénés. Ces tumeurs ont une expression accrue de cytokines pro-inflammatoires IL-1β et IL-6. Nous avons montré pour la première fois que l’enzyme TP peut être régulé par Nrf2 et HO-1 dans les cellules NSCLC, ce qui peut affecter la croissance tumorale par une modulation de l'angiogenèse et de l'expression de facteurs pro-inflammatoires. La corrélation entre l’expression de TP avec celle de l'IL-1β et d'IL-6 a été également confirmée dans les échantillons cliniques de tumeurs issus de patients atteints de NSCLC. L’ensemble de nos résultats montre la potentialité de cibler l’enzyme TP pour le traitement des cancers NSCLC.


  • Résumé

    Nrf2, heme oxygenase-1 (HO-1) and thymidine phosphorylase (TP) are considered as potential targets for combinatorial anti-cancer therapies. The aim of the study was to investigate the interplay of these proteins in regulation of growth and angiogenesis in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells NCI-H292. Stable overexpression of Nrf2 (NCI-Nrf2 cell line) resulted in decreased cell proliferation and migration in vitro, upregulation of tumor suppressor microRNAs and downregulation of oncogenic miR-378 and many MMPs. Silencing of HO-1 in NCI-Nrf2 cells partially reversed the effect on MMP-1, MMP-3 and miR-378. NCI-Nrf2 cells exhibited increased expression of proangiogenic factors IL-8, angiopoietin-1 and TP, which was also upregulated in cell overexpressing HO-1. In both models, the effect was TP reversible by siRNA targeted at HO-1 and possibly mediated by modulation of oxidative status of the cell. Moreover, it was observed that overexpression of TP in vitro attenuated proliferation and migration of NSCLC cells, but increased their angiogenic potential. In vivo, NCI-TP tumors tended to grow faster, were better oxygenated and exhibited increased expression of inflammatory cytokines IL-1β and IL-6. Correlation of TP with IL-1β and IL-6 was also confirmed in clinical samples from NSCLC patients. Overall, our results enforce the notion of targeting TP for treatment of NSCLC.

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